Mecanismo chave identificado para como as respostas imunológicas antivirais reprogramam o metabolismo do fígado

Pesquisadores do Centro de Pesquisa CeMM para Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências identificaram um mecanismo chave para como as respostas imunológicas antivirais reprogramam o metabolismo do fígado. Seu estudo recente, que foi publicado na renomada revista científica Imunidade , investigaram a comunicação entre a inflamação e o metabolismo do fígado durante a infecção viral crônica. Surpreendentemente, o interferon de citocina tipo I antiviral (IFN-I) foi considerado um regulador mestre das vias metabólicas nas células do fígado. Os pesquisadores se concentraram no ciclo da ureia, um nó metabólico central, e descobriu que é interrompido por IFN-I durante a infecção viral. Isso levou a concentrações alteradas de metabólitos séricos, que regularam a imunidade antiviral e reduziu a patologia hepática.

O fígado é um órgão crucial para o metabolismo sistêmico em nosso corpo. Além da renovação das biomoléculas e do metabolismo das drogas, a principal função do fígado é a remoção de substâncias tóxicas do organismo. Hepatócitos, ou células do fígado, são o tipo de célula e unidade funcional mais abundantes do fígado. Eles são potências metabólicas no organismo saudável, mas também servem como importantes plataformas de sinalização imunológica durante infecções. Como tal, eles têm o potencial de reagir a uma variedade de citocinas - pequenas moléculas que são essenciais para a coordenação das respostas imunológicas.

Estudos anteriores na área de imunologia e metabolismo, ou imunometabolismo, revelou mecanismos inovadores sobre como as células do sistema imunológico precisam ajustar seu metabolismo para desempenhar suas funções de combate a patógenos e câncer. Com base nisso, Andreas Bergthaler e seu grupo na CeMM tiveram como objetivo estudar as alterações imunometabólicas que ocorrem em todo o organismo durante a infecção. Eles se concentraram particularmente no fígado devido ao seu importante papel no controle do metabolismo sistêmico.

Para dissecar os processos complexos envolvidos, os autores aproveitaram o modelo de referência de infecção crônica, o vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV). A pesquisa com LCMV já havia levado a percepções fundamentais sobre a imunologia nos últimos 80 anos, e contribuiu notavelmente para três prêmios Nobel. Entre eles está o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2018, que foi concedido a James Allison e Tasuku Honjo por suas descobertas relacionadas às novas imunoterapias contra o câncer revolucionárias que exploram as células assassinas do sistema imunológico do próprio corpo, ou células T CD8.

O presente estudo de Alexander Lercher, Anannya Bhattacharya et al. é o resultado de colaborações interdisciplinares com pesquisadores da Universidade Médica de Viena e da Universidade de Medicina Veterinária de Viena (Áustria), bem como da Escola de Medicina de Hannover (Alemanha), o Hospital Cantonal St. Gallen (Suíça) e a empresa Bio-Cancer Treatment International Ltd (China). O estudo foi desenhado como uma abordagem imparcial integrativa para investigar as mudanças moleculares no fígado durante a infecção crônica. Ao lado das mudanças inflamatórias esperadas, os autores identificaram mudanças intrigantes no metabolismo dos hepatócitos. Muitas vias metabólicas centrais, entre eles o ciclo da ureia, foram encontrados para serem reprimidos após a infecção. O ciclo da ureia é essencial para remover a amônia tóxica do corpo para prevenir danos cerebrais. Surpreendentemente, os pesquisadores identificaram a via de sinalização de citocinas antivirais dos interferons tipo I (IFN-I) como um regulador do ciclo da ureia. Isso resultou em concentrações sanguíneas alteradas dos aminoácidos arginina e ornitina. "Um experimento importante para nós foi que, quando removemos o receptor para IFN-I da superfície dos hepatócitos, não vimos mais essas mudanças metabólicas ", diz Alexander Lercher, primeiro autor do estudo e aluno de doutorado no laboratório do CeMM Investigador Principal Andreas Bergthaler. As mudanças sistêmicas da arginina e da ornitina foram encontradas para inibir as respostas das células T CD8 antivirais e para reduzir os danos ao fígado.

Uma das revelações mais importantes deste estudo foi a identificação da sinalização de IFN-I como regulador mestre para a repressão de processos metabólicos em hepatócitos após infecção. "Ficamos realmente surpresos que uma molécula antiviral afeta processos biológicos tão vitais como o ciclo da ureia durante a infecção", diz Michael Trauner, co-autor do estudo e chefe do Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia da Universidade Médica de Viena. Juntos, essas descobertas lançam uma nova luz sobre como o sistema imunológico do corpo evoluiu para regular o metabolismo do fígado que modula as respostas das células T CD8 e reduz o dano ao tecido colateral durante a infecção. Andreas Bergthaler:"Consideramos este estudo uma contribuição importante para o campo do imunometabolismo sistêmico. Ele também destaca o papel central do fígado para o nosso sistema imunológico e como os órgãos do corpo se comunicam por meio de metabólitos." No futuro, tais descobertas podem ser exploradas para intervir terapeuticamente na regulação dos processos metabólicos para modular as respostas das células T CD8 em diversas doenças, como infecção, câncer e autoimunidade.

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