Schlüsselmechanismus dafür identifiziert, wie antivirale Immunantworten den Leberstoffwechsel umprogrammieren

Forscher des CeMM-Forschungszentrums für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften identifizierten einen Schlüsselmechanismus dafür, wie antivirale Immunantworten den Leberstoffwechsel umprogrammieren. Ihre aktuelle Studie, die in der renommierten Fachzeitschrift veröffentlicht wurde Immunität , untersuchten die Kommunikation zwischen Entzündung und Leberstoffwechsel bei chronischer Virusinfektion. Überraschenderweise, das antivirale Zytokin Typ I Interferon (IFN-I) erwies sich als Hauptregulator der Stoffwechselwege in Leberzellen. Die Forscher konzentrierten sich auf den Harnstoffzyklus, ein zentraler Stoffwechselknoten, und fanden heraus, dass es während einer Virusinfektion durch IFN-I zerstört wird. Dies führte zu veränderten Serummetabolitenkonzentrationen, die die antivirale Immunität regulierten und die Leberpathologie reduzierten.

Die Leber ist ein entscheidendes Organ für den systemischen Stoffwechsel in unserem Körper. Neben dem Umsatz von Biomolekülen und dem Wirkstoffmetabolismus Die Hauptfunktion der Leber ist die Entfernung von Giftstoffen aus dem Organismus. Hepatozyten, oder Leberzellen, sind der häufigste Zelltyp und die funktionelle Einheit der Leber. Sie sind Stoffwechselkraftwerke im gesunden Organismus, sie dienen aber auch als wichtige Immunsignalplattformen bei Infektionen. Als solche, sie haben das Potenzial, auf eine Reihe von Zytokinen zu reagieren – kleine Moleküle, die für die Koordination von Immunreaktionen unerlässlich sind.

Frühere Studien im Bereich Immunologie und Stoffwechsel, oder Immunstoffwechsel, enthüllten bahnbrechende Mechanismen, wie Zellen des Immunsystems ihren Stoffwechsel anpassen müssen, um ihre Funktionen zur Bekämpfung von Krankheitserregern und Krebs zu erfüllen. Darauf aufbauend, Andreas Bergthaler und seine Gruppe am CeMM wollten die immunmetabolischen Veränderungen untersuchen, die während einer Infektion im gesamten Organismus auftreten. Sie konzentrierten sich insbesondere auf die Leber aufgrund ihrer wichtigen Rolle bei der Kontrolle des systemischen Stoffwechsels.

Um die beteiligten komplexen Prozesse zu sezieren, die Autoren nutzten das Benchmark-Modell der chronischen Infektion, das lymphozytäre Choriomeningitis-Virus (LCMV). Die Forschung mit LCMV hatte bereits in den letzten 80 Jahren zu grundlegenden Erkenntnissen der Immunologie geführt, und trug insbesondere zu drei Nobelpreisen bei. Unter ihnen ist der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2018, die James Allison und Tasuku Honjo für ihre Entdeckungen zu den revolutionären neuen Krebsimmuntherapien verliehen wurde, die die körpereigenen Immunkillerzellen nutzen, oder CD8-T-Zellen.

Die vorliegende Studie von Alexander Lercher, Anannya Bhattacharyaet al. ist das Ergebnis interdisziplinärer Kooperationen mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Medizinischen Universität Wien und der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Österreich), sowie von der Medizinischen Hochschule Hannover (Deutschland), das Kantonsspital St. Gallen (Schweiz) und die Firma Bio-Cancer Treatment International Ltd (China). Die Studie wurde als integrativer unvoreingenommener Ansatz konzipiert, um die molekularen Veränderungen in der Leber während einer chronischen Infektion zu untersuchen. Neben zu erwartenden entzündlichen Veränderungen, Die Autoren identifizierten faszinierende Veränderungen im Metabolismus der Hepatozyten. Viele zentrale Stoffwechselwege, darunter der Harnstoffzyklus, Es wurde festgestellt, dass sie bei einer Infektion unterdrückt werden. Der Harnstoffzyklus ist wichtig, um giftiges Ammoniak aus dem Körper zu entfernen und Hirnschäden zu vermeiden. Überraschenderweise, die Forscher identifizierten den antiviralen Zytokin-Signalweg von Typ-I-Interferonen (IFN-I) als Regulator des Harnstoffzyklus. Dies führte zu veränderten Blutkonzentrationen der Aminosäuren Arginin und Ornithin. „Ein Schlüsselexperiment für uns war, dass wir, als wir den Rezeptor für IFN-I auf der Oberfläche von Hepatozyten entfernten, wir haben diese metabolischen Veränderungen nicht mehr gesehen", sagt Alexander Lercher, Erstautor der Studie und Doktorand im Labor von CeMM Principal Investigator Andreas Bergthaler. Es wurde festgestellt, dass die systemischen Veränderungen von Arginin und Ornithin antivirale CD8-T-Zell-Reaktionen hemmen und Leberschäden reduzieren.

Eine der wichtigsten Erkenntnisse dieser Studie war die Identifizierung des IFN-I-Signalwegs als Hauptregulator für die Unterdrückung von Stoffwechselprozessen in Hepatozyten nach einer Infektion. „Wir waren wirklich überrascht, dass ein antivirales Molekül so lebenswichtige biologische Prozesse wie den Harnstoffzyklus während einer Infektion beeinflusst“, sagt Michael Trauner, Co-Autor der Studie und Leiter der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie der Medizinischen Universität Wien. Zusammen, Diese Ergebnisse werfen ein neues Licht darauf, wie sich das körpereigene Immunsystem entwickelt hat, um den Leberstoffwechsel zu regulieren, die Reaktionen von CD8-T-Zellen zu modulieren und kollaterale Gewebeschäden während einer Infektion zu reduzieren. Andreas Bergthaler:„Wir sehen in dieser Studie einen wichtigen Beitrag auf dem Gebiet des systemischen Immunstoffwechsels. Sie unterstreicht auch die zentrale Rolle der Leber für unser Immunsystem und wie Organe des Körpers über Stoffwechselprodukte kommunizieren.“ In der Zukunft, solche Erkenntnisse können genutzt werden, um therapeutisch in die Regulation von Stoffwechselprozessen einzugreifen, um die CD8-T-Zell-Antworten bei verschiedenen Krankheiten wie Infektionen, Krebs und Autoimmunität.

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