Nustatytas pagrindinis mechanizmas, kaip antivirusiniai imuniniai atsakai perprogramuoja kepenų metabolizmą

Austrijos mokslų akademijos CeMM Molekulinės medicinos tyrimų centro mokslininkai nustatė pagrindinį mechanizmą, kaip antivirusiniai imuniniai atsakai perprogramuoja kepenų metabolizmą. Jų neseniai atliktas tyrimas, kuris buvo paskelbtas žinomame mokslo žurnale Imunitetas , ištyrė ryšį tarp uždegimo ir kepenų metabolizmo lėtinės virusinės infekcijos metu. Stebėtinai, nustatyta, kad antivirusinis I tipo citokinų interferonas (IFN-I) yra pagrindinis kepenų ląstelių metabolizmo kelių reguliatorius. Mokslininkai sutelkė dėmesį į karbamido ciklą, centrinis metabolinis mazgas, ir nustatė, kad jį sutrikdo IFN-I virusinės infekcijos metu. Dėl to pasikeitė metabolito koncentracija serume, kuri reguliuoja antivirusinį imunitetą ir sumažina kepenų patologiją.

Kepenys yra esminis organas sisteminiam mūsų organizmo metabolizmui. Be biomolekulių apyvartos ir vaistų metabolizmo, Pagrindinė kepenų funkcija yra toksinių medžiagų pašalinimas iš organizmo. Hepatocitai, arba kepenų ląstelės, yra labiausiai paplitęs ląstelių tipas ir funkcinis kepenų vienetas. Jie yra sveiko organizmo medžiagų apykaitos jėgos, bet jie taip pat yra svarbios imuninės signalizacijos platformos infekcijų metu. Kaip toks, jie gali reaguoti į įvairius citokinus - mažas molekules, kurios yra būtinos imuniniam atsakui koordinuoti.

Ankstesni tyrimai imunologijos ir metabolizmo srityje, arba imunometabolizmas, pristatė novatoriškus mechanizmus apie tai, kaip imuninės sistemos ląstelės turi koreguoti medžiagų apykaitą, kad galėtų atlikti savo funkcijas kovai su patogenais ir vėžiu. Remdamasis tuo, Andreasas Bergthaleris ir jo grupė CeMM siekė ištirti imunometabolinius pokyčius, kurie atsiranda visame organizme infekcijos metu. Jie ypač daug dėmesio skyrė kepenims, nes jos atlieka svarbų vaidmenį kontroliuojant sisteminį metabolizmą.

Norėdami išardyti sudėtingus procesus, autoriai pasinaudojo lyginamuoju lėtinės infekcijos modeliu, limfocitinio choriomeningito virusas (LCMV). Tyrimai su LCMV jau per pastaruosius 80 metų davė esminių įžvalgų apie imunologiją, ir ypač prisidėjo prie trijų Nobelio premijų. Tarp jų yra 2018 m. Nobelio fiziologijos ar medicinos premija, kuris buvo suteiktas Jamesui Allisonui ir Tasuku Honjo už atradimus, susijusius su revoliucinėmis naujomis vėžio imunoterapijomis, kuriomis išnaudojamos organizmo imuninės žudikės ląstelės, arba CD8 T ląstelės.

Dabartinis Aleksandro Lercherio tyrimas, Anannya Bhattacharya ir kt. yra tarpdalykinio bendradarbiavimo su Vienos medicinos universiteto ir Vienos veterinarijos universiteto (Austrija) tyrėjais rezultatas, taip pat iš Hanoverio medicinos mokyklos (Vokietija), Galleno kantono ligoninė (Šveicarija) ir bendrovė „Bio-Cancer Treatment International Ltd“ (Kinija). Tyrimas buvo sukurtas kaip integruotas nešališkas metodas tiriant molekulinius kepenų pokyčius lėtinės infekcijos metu. Šalia numatomų uždegiminių pokyčių, autoriai nustatė intriguojančius hepatocitų metabolizmo pokyčius. Daugelis centrinių medžiagų apykaitos būdų, tarp jų karbamido ciklas, buvo nustatyta, kad užsikrėtę jie buvo slopinami. Karbamido ciklas yra būtinas norint pašalinti toksinį amoniaką iš organizmo, kad būtų išvengta smegenų pažeidimo. Stebėtinai, tyrėjai nustatė, kad I tipo interferonų (IFN-I) antivirusinis citokinų signalizacijos kelias yra karbamido ciklo reguliatorius. Dėl to pasikeitė aminorūgščių arginino ir ornitino koncentracija kraujyje. „Pagrindinis mūsų eksperimentas buvo tas, kad kai pašalinome IFN-I receptorius iš hepatocitų paviršiaus, mes nebematėme šių medžiagų apykaitos pokyčių “, sako Aleksandras Lercheris, pirmasis tyrimo autorius ir doktorantas CeMM pagrindinio tyrėjo Andreaso Bergthalerio laboratorijoje. Nustatyta, kad sisteminiai arginino ir ornitino pokyčiai slopina antivirusinius CD8 T ląstelių atsakus ir mažina kepenų pažeidimą.

Vienas iš svarbiausių šio tyrimo atskleidimų buvo IFN-I signalizacijos identifikavimas kaip pagrindinis reguliatorius, skirtas užkirsti kelią metaboliniams procesams hepatocituose užsikrėtus. „Mes tikrai nustebome, kad antivirusinė molekulė veikia tokius gyvybiškai svarbius biologinius procesus kaip karbamido ciklas infekcijos metu“, sako Michaelas Trauneris, tyrimo bendraautorius ir Vienos medicinos universiteto Gastroenterologijos ir hepatologijos katedros vedėjas. Kartu, šios išvados atskleidė, kaip organizmo imuninė sistema išsivystė, kad sureguliuotų kepenų metabolizmą, kuris moduliuoja CD8 T ląstelių atsaką ir sumažina papildomą audinių pažeidimą infekcijos metu. Andreas Bergthaler:"Mes manome, kad šis tyrimas yra svarbus indėlis į sisteminio imunometabolizmo sritį. Jis taip pat pabrėžia pagrindinį kepenų vaidmenį mūsų imuninei sistemai ir tai, kaip kūno organai bendrauja per metabolitus." Ateityje, tokios išvados gali būti panaudotos terapiškai įsikišti į medžiagų apykaitos procesų reguliavimą, siekiant modifikuoti CD8 T ląstelių atsaką sergant įvairiomis ligomis, tokiomis kaip infekcija, vėžys ir autoimunitetas.

• Kelionės į kosmosą gali paveikti astronautų žarnyno funkciją
• Mokslininkai randa naują būdą apsisaugoti nuo ligų pagal MS modelį