El hígado es un órgano crucial para el metabolismo sistémico de nuestro cuerpo. Aparte del recambio de biomoléculas y el metabolismo de los fármacos, La función principal del hígado es la eliminación de sustancias tóxicas del organismo. Hepatocitos o células del hígado, son el tipo celular y la unidad funcional más abundante del hígado. Son potencias metabólicas en el organismo sano, pero también sirven como importantes plataformas de señalización inmunológica durante las infecciones. Como tal, tienen el potencial de reaccionar a una variedad de citocinas, pequeñas moléculas que son esenciales para la coordinación de las respuestas inmunes.
Estudios previos en el campo de la inmunología y el metabolismo, o inmunometabolismo, reveló mecanismos innovadores sobre cómo las células del sistema inmunológico necesitan ajustar su metabolismo para realizar sus funciones para combatir los patógenos y el cáncer. Sobre la base de esto, Andreas Bergthaler y su grupo en CeMM tenían como objetivo estudiar los cambios inmunometabólicos que ocurren en todo el organismo durante la infección. Se centraron particularmente en el hígado debido a su importante papel en el control del metabolismo sistémico.
Para diseccionar los complejos procesos involucrados, los autores aprovecharon el modelo de referencia de infección crónica, el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV). La investigación con LCMV ya había conducido a conocimientos fundamentales sobre inmunología durante los últimos 80 años, y contribuyó notablemente a tres premios Nobel. Entre ellos se encuentra el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018, que fue otorgado a James Allison y Tasuku Honjo por sus descubrimientos relacionados con las nuevas y revolucionarias inmunoterapias contra el cáncer que explotan las propias células asesinas inmunitarias del cuerpo, o células T CD8.
El presente estudio de Alexander Lercher, Anannya Bhattacharya y col. es el resultado de colaboraciones interdisciplinarias con investigadores de la Universidad Médica de Viena y la Universidad de Medicina Veterinaria de Viena (Austria), así como de la Escuela de Medicina de Hannover (Alemania), el Hospital Cantonal St. Gallen (Suiza) y la empresa Bio-Cancer Treatment International Ltd (China). El estudio fue diseñado como un enfoque integrador imparcial para investigar los cambios moleculares en el hígado durante una infección crónica. Junto a los cambios inflamatorios esperados, los autores identificaron cambios intrigantes en el metabolismo de los hepatocitos. Muchas vías metabólicas centrales, entre ellos el ciclo de la urea, se encontraron reprimidos tras la infección. El ciclo de la urea es esencial para eliminar el amoníaco tóxico del cuerpo y prevenir daños cerebrales. Asombrosamente, los investigadores identificaron la vía de señalización de citocinas antivirales de los interferones de tipo I (IFN-I) como un regulador del ciclo de la urea. Esto resultó en concentraciones sanguíneas alteradas de los aminoácidos arginina y ornitina. "Un experimento clave para nosotros fue que cuando eliminamos el receptor de IFN-I en la superficie de los hepatocitos, ya no vimos estos cambios metabólicos ", dice Alexander Lercher, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el laboratorio del investigador principal del CeMM, Andreas Bergthaler. Se descubrió que los cambios sistémicos de la arginina y la ornitina inhiben las respuestas de las células T CD8 antivirales y reducen el daño hepático.
Una de las revelaciones más importantes de este estudio fue la identificación de la señalización de IFN-I como un regulador maestro para la represión de los procesos metabólicos en los hepatocitos tras la infección. "Nos sorprendió mucho que una molécula antiviral afecte a procesos biológicos tan vitales como el ciclo de la urea durante la infección", dice Michael Trauner, coautor del estudio y jefe del Departamento de Gastroenterología y Hepatología de la Universidad Médica de Viena. Juntos, Estos hallazgos arrojan nueva luz sobre cómo evolucionó el sistema inmunológico del cuerpo para regular el metabolismo del hígado que modula las respuestas de las células T CD8 y reduce el daño tisular colateral durante la infección. Andreas Bergthaler:"Consideramos que este estudio es una contribución importante al campo del inmunometabolismo sistémico. También destaca el papel central del hígado para nuestro sistema inmunológico y cómo los órganos del cuerpo se comunican a través de metabolitos". En el futuro, tales hallazgos pueden ser explotados para intervenir terapéuticamente con la regulación de procesos metabólicos para modular las respuestas de las células T CD8 en diversas enfermedades tales como infecciones, cáncer y autoinmunidad.
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