Identifikoval sa kľúčový mechanizmus toho, ako antivírusové imunitné reakcie preprogramujú metabolizmus pečene

Vedci z Výskumného centra CeMM pre molekulárnu medicínu Rakúskej akadémie vied identifikovali kľúčový mechanizmus, ako antivírusové imunitné reakcie preprogramujú metabolizmus pečene. Ich nedávna štúdia, ktorá bola uverejnená v renomovanom vedeckom časopise Imunita , skúmali komunikáciu medzi zápalom a metabolizmom pečene počas chronickej vírusovej infekcie. Prekvapivo, zistilo sa, že antivírusový cytokínový interferón typu I (IFN-I) je hlavným regulátorom metabolických dráh v pečeňových bunkách. Vedci sa zamerali na cyklus močoviny, centrálny metabolický uzol, a zistil, že je narušený IFN-I počas vírusovej infekcie. To viedlo k zmeneným koncentráciám metabolitov v sére, ktoré regulovali antivírusovú imunitu a znížili patológiu pečene.

Pečeň je kľúčovým orgánom pre systémový metabolizmus v našom tele. Okrem obratu biomolekúl a metabolizmu liečiv, hlavnou funkciou pečene je odstránenie toxických látok z organizmu. Hepatocyty, alebo pečeňové bunky, sú najrozšírenejším bunkovým typom a funkčnou jednotkou pečene. Sú to metabolické sily v zdravom organizme, ale slúžia aj ako dôležité platformy imunitnej signalizácie počas infekcií. Ako taký, majú potenciál reagovať na celý rad cytokínov - malých molekúl, ktoré sú nevyhnutné pre koordináciu imunitných reakcií.

Predchádzajúce štúdie v oblasti imunológie a metabolizmu, alebo imunometabolizmus, odhalili prelomové mechanizmy o tom, ako si bunky imunitného systému musia prispôsobiť svoj metabolizmus, aby mohli vykonávať svoje funkcie v boji proti patogénom a rakovine. Na tomto stavať, Andreas Bergthaler a jeho skupina na CeMM sa zamerali na štúdium imunometabolických zmien, ktoré sa počas infekcie vyskytujú v celom organizme. Zvlášť sa zamerali na pečeň kvôli jej dôležitej úlohe pri kontrole systémového metabolizmu.

Ak chcete rozobrať zahrnuté komplexné procesy, autori využili referenčný model chronickej infekcie, vírus lymfocytovej choriomeningitídy (LCMV). Výskum s LCMV viedol za posledných 80 rokov k zásadným poznatkom z imunológie, a prispel najmä k trom Nobelovým cenám. Medzi nimi je Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu za rok 2018, ktorá bola udelená Jamesovi Allisonovi a Tasuku Honjo za ich objavy súvisiace s revolučnou novou imunoterapiou rakoviny, ktorá využíva bunky vlastného imunitného zabijaka, alebo CD8 T bunky.

Táto štúdia Alexandra Lerchera, Anannya Bhattacharya a kol. je výsledkom medziodborovej spolupráce s výskumníkmi z Lekárskej univerzity vo Viedni a Univerzity veterinárskeho lekárstva vo Viedni (Rakúsko), ako aj z Hannover Medical School (Nemecko), kantonálna nemocnica St. Gallen (Švajčiarsko) a spoločnosť Bio-Cancer Treatment International Ltd (Čína). Štúdia bola navrhnutá ako integratívny nezaujatý prístup na skúmanie molekulárnych zmien v pečeni počas chronickej infekcie. Vedľa očakávaných zápalových zmien autori identifikovali zaujímavé zmeny v metabolizme hepatocytov. Mnoho centrálnych metabolických ciest, medzi nimi cyklus močoviny, bolo zistené, že sú po infekcii potlačené. Cyklus močoviny je nevyhnutný na odstránenie toxického amoniaku z tela, aby sa zabránilo poškodeniu mozgu. Prekvapivo, vedci identifikovali antivírusovú cytokínovú signálnu dráhu interferónov typu I (IFN-I) ako regulátor cyklu močoviny. Výsledkom boli zmenené koncentrácie aminokyselín arginínu a ornitínu v krvi. „Kľúčovým experimentom pre nás bolo, že keď sme odstránili receptor pre IFN-I na povrchu hepatocytov, tieto metabolické zmeny sme už nevideli “, hovorí Alexander Lercher, prvý autor štúdie a doktorand v laboratóriu hlavného vyšetrovateľa CeMM Andreasa Bergthalera. Zistilo sa, že systémové zmeny arginínu a ornitínu inhibujú antivírusové reakcie T -buniek CD8 a znižujú poškodenie pečene.

Jedným z najdôležitejších odhalení tejto štúdie bola identifikácia signalizácie IFN-I ako hlavného regulátora represie metabolických procesov v hepatocytoch po infekcii. "Boli sme skutočne prekvapení, že antivírusová molekula ovplyvňuje také životne dôležité biologické procesy, ako je cyklus močoviny počas infekcie", hovorí Michael Trauner, spoluautor štúdie a vedúci Katedry gastroenterológie a hepatológie Lekárskej univerzity vo Viedni. Spolu, tieto zistenia vrhajú nové svetlo na to, ako sa imunitný systém tela vyvíjal tak, aby reguloval metabolizmus pečene, ktorý moduluje reakcie T buniek CD8 a znižuje poškodenie kolaterálneho tkaniva počas infekcie. Andreas Bergthaler:"Považujeme túto štúdiu za významný prínos v oblasti systémového imunometabolismu. Tiež zdôrazňuje ústrednú úlohu pečene pre náš imunitný systém a spôsob, akým telesné orgány komunikujú prostredníctvom metabolitov." V budúcnosti, tieto nálezy je možné využiť na terapeutické intervencie s reguláciou metabolických procesov na moduláciu reakcií CD8 T buniek pri rôznych chorobách, ako je infekcia, rakovina a autoimunita.

• Cestovanie vesmírom môže ovplyvniť črevnú funkciu astronautov
• Vedci našli v modeli MS nový spôsob ochrany pred chorobami