Sleutelmechanisme geïdentificeerd voor hoe antivirale immuunresponsen het levermetabolisme herprogrammeren

Onderzoekers van het CeMM Research Center for Molecular Medicine van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen hebben een sleutelmechanisme geïdentificeerd voor hoe antivirale immuunresponsen het levermetabolisme herprogrammeren. Hun recente studie, die werd gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Immuniteit , onderzocht de communicatie tussen ontsteking en levermetabolisme tijdens chronische virale infectie. Verrassend genoeg, het antivirale cytokine type I interferon (IFN-I) bleek een hoofdregulator te zijn van metabole routes in levercellen. De onderzoekers richtten zich op de ureumcyclus, een centrale metabole knoop, en vond dat het wordt verstoord door IFN-I tijdens virale infectie. Dit leidde tot veranderde serummetabolietconcentraties die de antivirale immuniteit reguleerden en de leverpathologie verminderden.

De lever is een cruciaal orgaan voor de systemische stofwisseling in ons lichaam. Afgezien van de omzet van biomoleculen en het metabolisme van geneesmiddelen, de belangrijkste functie van de lever is het verwijderen van giftige stoffen uit het organisme. hepatocyten, of levercellen, zijn de meest voorkomende celtype en functionele eenheid van de lever. Het zijn metabole krachtpatsers in het gezonde organisme, maar ze dienen ook als belangrijke immuunsignaleringsplatforms tijdens infecties. Als zodanig, ze hebben het potentieel om te reageren op een reeks cytokinen - kleine moleculen die essentieel zijn voor de coördinatie van immuunresponsen.

Eerdere studies op het gebied van immunologie en metabolisme, of immunometabolisme, onthulde baanbrekende mechanismen over hoe cellen van het immuunsysteem hun metabolisme moeten aanpassen om hun functies uit te voeren om ziekteverwekkers en kanker te bestrijden. Hierop voortbouwend, Andreas Bergthaler en zijn groep bij CeMM wilden de immunometabole veranderingen bestuderen die tijdens infectie in het hele organisme optreden. Ze waren vooral gericht op de lever vanwege zijn belangrijke rol bij het beheersen van het systemische metabolisme.

Om de betrokken complexe processen te ontleden, de auteurs maakten gebruik van het benchmarkmodel van chronische infectie, het lymfocytische choriomeningitisvirus (LCMV). Onderzoek met LCMV leidde de afgelopen 80 jaar al tot fundamentele inzichten in de immunologie, en heeft met name bijgedragen aan drie Nobelprijzen. Onder hen is de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde 2018, die werd toegekend aan James Allison en Tasuku Honjo voor hun ontdekkingen met betrekking tot de revolutionaire nieuwe immuuntherapieën voor kanker die gebruik maken van de eigen immuundodercellen van het lichaam, of CD8 T-cellen.

De huidige studie van Alexander Lercher, Ananya Bhattacharya et al. is het resultaat van interdisciplinaire samenwerkingen met onderzoekers van de Medische Universiteit van Wenen en de Universiteit voor Diergeneeskunde in Wenen (Oostenrijk), evenals van de Hannover Medical School (Duitsland), het Cantonal Hospital St. Gallen (Zwitserland) en het bedrijf Bio-Cancer Treatment International Ltd (China). De studie was opgezet als een integrale, onbevooroordeelde benadering om de moleculaire veranderingen in de lever tijdens chronische infectie te onderzoeken. Naast de verwachte inflammatoire veranderingen, de auteurs identificeerden intrigerende veranderingen in het metabolisme van hepatocyten. Veel centrale metabole routes, waaronder de ureumcyclus, bleken te worden onderdrukt na infectie. De ureumcyclus is essentieel om giftige ammoniak uit het lichaam te verwijderen om hersenbeschadiging te voorkomen. Verrassend genoeg, de onderzoekers identificeerden de antivirale cytokine-signaleringsroute van type I interferonen (IFN-I) als een regulator van de ureumcyclus. Dit resulteerde in veranderde bloedconcentraties van de aminozuren arginine en ornithine. "Een belangrijk experiment voor ons was dat toen we de receptor voor IFN-I op het oppervlak van hepatocyten verwijderden, we zagen deze metabolische veranderingen niet meer", zegt Alexander Lercher, eerste auteur van de studie en promovendus in het laboratorium van CeMM Principal Investigator Andreas Bergthaler. De systemische veranderingen van arginine en ornithine bleken antivirale CD8 T-celreacties te remmen en leverschade te verminderen.

Een van de belangrijkste onthullingen van deze studie was de identificatie van IFN-I-signalering als een hoofdregulator voor de onderdrukking van metabole processen in hepatocyten na infectie. "We waren echt verrast dat een antiviraal molecuul zulke vitale biologische processen als de ureumcyclus tijdens infectie aantast", zegt Michael Trauner, co-auteur van de studie en hoofd van de afdeling gastro-enterologie en hepatologie aan de medische universiteit van Wenen. Samen, deze bevindingen werpen nieuw licht op hoe het immuunsysteem van het lichaam evolueerde om het levermetabolisme te reguleren dat CD8 T-celreacties moduleert en collaterale weefselschade tijdens infectie vermindert. Andreas Bergthaler:"We beschouwen deze studie als een belangrijke bijdrage op het gebied van systemisch immunometabolisme. Het benadrukt ook de centrale rol van de lever voor ons immuunsysteem en hoe organen van het lichaam communiceren via metabolieten." In de toekomst, dergelijke bevindingen kunnen worden gebruikt om therapeutisch in te grijpen bij de regulatie van metabole processen om CD8 T-celreacties te moduleren bij diverse ziekten zoals infectie, kanker en auto-immuniteit.

• Ruimtevaart kan de darmfunctie van astronauten beïnvloeden
• Onderzoekers vinden nieuwe manier om te beschermen tegen ziekte in MS-model