Forskare utvecklar peptider för behandling av gastrointestinala störningar

Milstolpe för terapeutisk utveckling av peptider mot gastrointestinala störningar

Den fascinerande familjen av trefoilfaktorpeptider ger hopp till både forskning och industri för att förbättra behandlingen av kroniska sjukdomar som Crohns sjukdom.

För första gången, ett team under ledning av ERC -pristagaren Markus Muttenthaler från kemifakulteten vid universitetet i Wien lyckades med syntesen och vikningen av peptiden TFF1, en nyckelspelare inom slemhinneskydd och reparation.

Kemisk syntes av dessa gastrointestinala peptider är ett viktigt steg mot en bättre förståelse av deras verkningsmetod och terapeutiska potential. Studien publicerades i "Chemical Communications".

Markus Muttenthaler, ERC -pristagare, Kemiska fakulteten, Universitetet i Wien

De tre kända humana trefoilfaktorfamiljpeptiderna TFF1, TFF2, och TFF3 produceras huvudsakligen av mag -tarmslemhinnan. Uppkallad efter deras trefoil-liknande vikta struktur, molekylerna ger kliniskt intressanta egenskaper.

Studier visade att dessa peptider produceras lokalt för att bekämpa inflammation och skador i mag -tarmkanalen genom att påskynda sårläkning. Därför, de har en betydande terapeutisk potential för gastrointestinala och andra slemhinnestörningar, såsom torr ögonsjukdom och astma som forskarens tillstånd i en ytterligare översiktsartikel publicerad i "ACS Pharmacology &Translational Science".

Lokala effekter

"Hittills, det finns två orala peptidterapeutika mot sjukdomar som irritabelt tarmsyndrom på marknaden, säger läkarkemisten Muttenthaler.

"På grund av molekylernas relativt stora storlek, de absorberas inte genom mag -tarmväggen in i blodomloppet, och kan därför endast verka lokalt i mag -tarmkanalen utan större biverkningar. "

Familjen trefoilfaktor är "en viktig utgångspunkt för nya terapeutiska strategier för att behandla kroniska sjukdomar som förblir obotliga", förklarar Muttenthaler, som leder forskargrupper vid Institutionen för biologisk kemi vid universitetet i Wien och vid University of Queensland i Brisbane.

Studierna genomförs inom ramen för Muttenthalers projekt ERC Starting Grant, som syftar till att avslöja mekanismerna för sårläkning i mag -tarmkanalen. "Baserat på den kemiska syntesen av TFF -peptiderna, vi kan nu hitta svar på grundläggande frågor som vi inte kunde ta itu med tidigare. "

TFF1 fungerar som en homodimer

I deras studie, forskarna presenterar den kemiska syntesen av TFF1 och dess homodimer, en molekyl som består av två TFF1 -subenheter. Endast i sin homodimera form kunde TFF1 interagera med muciner, huvudsakliga strukturella beståndsdelar i mag -tarmkanalen, som påskyndar stängningen av slemhinnebarriären och dess läkningsprocess.

Med en längd av 60 aminosyror, konventionella metoder var inte tillämpliga för syntesen av TFF1. Forskarna utvecklade en ny metod för att syntetisera peptiden i två fragment och sedan montera dem. Den andra utmaningen som forskarna var tvungna att övervinna var att vika TFF1 korrekt genom att välja från en mängd olika möjligheter.

Korrekt vikning bekräftades sedan genom strukturanalys och TFF1 -homodimern visade sig interagera med magslemhinnan. Muttenthaler och hans team arbetar nu med den kemiska syntesen av de andra två medlemmarna i trefoilfaktorfamiljen, TFF3 och den mer utmanande TFF2, som är längre och mer komplex med sina 106 aminosyror och 7 disulfidbindningar.

Nya möjligheter för molekylär design

Den kemiska syntesen av TFF1 är en milstolpe för fältet eftersom det ger fler alternativ för att modifiera denna peptidklass. Hittills, rekombinant uttryck var det enda sättet att producera dessa molekyler. "Därför, deras design var begränsad till de 20 naturliga aminosyrorna.

Kemisk syntes gör det nu möjligt för oss att designa avancerade TFF1 -sonder för att studera deras verkningsmekanismer eller för att optimera TFF1 mot dess terapeutiska tillämpningar ", Muttenthaler förklarar.

Molekylära sonder är avgörande för en bättre förståelse av TFF1 och dess verkningsmetod. Vissa bilagor som fluorescerande molekyler eller andra reportertaggar kan hjälpa till att studera TFF1 -interaktioner med dess målproteiner eller receptorer.

Andra modifieringar kan användas för att ytterligare förbättra stabiliteten hos peptiderna och deras läkemedelsliknande egenskaper för en mer effektiv terapeutisk applikation.

• Studien undersöker rollen som tarmen Piezo1 för avkänning av bakteriellt RNA
• Studie visar hur alkoholfri fettleversjukdom orsakar Alzheimers-liknande neuroinflammation