Istraživači razvijaju peptide za liječenje gastrointestinalnih poremećaja

Kemijska sinteza ovih gastrointestinalnih peptida važan je korak prema boljem razumijevanju načina njihovog djelovanja i terapijskog potencijala. Studija je objavljena u časopisu "Chemical Communications".

Markus Muttenthaler, Dobitnik ERC -a, Kemijski fakultet, Sveučilište u Beču

Tri poznata ljudska peptida iz faktora trolista TFF1, TFF2, i TFF3 uglavnom proizvode gastrointestinalna sluznica. Nazvani po njihovoj presavijenoj strukturi sličnoj trolistu, molekule pružaju klinički intrigantna svojstva.

Studije su pokazale da se ti peptidi lokalno proizvode za borbu protiv upala i ozljeda gastrointestinalnog trakta ubrzavanjem zacjeljivanja rana. Stoga, imaju značajan terapeutski potencijal za gastrointestinalne i druge poremećaje sluznice, poput bolesti suhog oka i astme, kao što je stanje istraživača u dodatnom preglednom članku objavljenom u "ACS Pharmacology &Translational Science".

Lokalni učinci

"Do danas, na tržištu postoje dvije oralne peptidne terapije protiv bolesti poput sindroma iritabilnog crijeva, "kaže medicinski kemičar Muttenthaler.

"Zbog relativno velike veličine molekula, ne apsorbiraju se kroz gastrointestinalni zid u krvotok, i stoga može djelovati samo lokalno u gastrointestinalnom traktu bez većih nuspojava. "

Obitelj faktora trolista "bitno je polazište za nove terapijske strategije za liječenje kroničnih bolesti koje ostaju neizlječive", objašnjava Muttenthaler, koji vodi istraživačke skupine na Odsjeku za biološku kemiju Sveučilišta u Beču i na Sveučilištu Queensland u Brisbaneu.

Studije se provode u kontekstu Muttenthalerovog projekta ERC Starting Grant, čiji je cilj otkriti mehanizme zacjeljivanja rana u gastrointestinalnom traktu. "Na temelju kemijske sinteze TFF peptida, sada možemo pronaći odgovore na temeljna pitanja s kojima se prije nismo mogli pozabaviti. "

TFF1 djeluje kao homodimer

U svom istraživanju, istraživači predstavljaju kemijsku sintezu TFF1 i njegovog homodimera, molekula koja se sastoji od dvije podjedinice TFF1. Samo u svom homodimernom obliku TFF1 je mogao komunicirati s mucinima, glavni strukturni sastojci gastrointestinalnog trakta, što ubrzava zatvaranje mukozne barijere i njezin proces ozdravljenja.

S duljinom od 60 aminokiselina, konvencionalni pristupi nisu bili primjenjivi na sintezu TFF1. Znanstvenici su razvili novu metodu za sintezu peptida u dva fragmenta i njihovo kasnije sastavljanje. Drugi izazov koji su znanstvenici morali prevladati bio je ispravno presavijanje TFF1 odabirom iz mnoštva mogućnosti.

Zatim je strukturnom analizom potvrđeno pravilno savijanje i pokazano je da homodimer TFF1 stupa u interakciju sa želučanom sluznicom. Muttenthaler i njegov tim sada rade na kemijskoj sintezi druga dva člana obitelji faktora trolista, TFF3 i izazovniji TFF2, koji je duži i složeniji sa svojih 106 aminokiselina i 7 disulfidnih veza.

Nove mogućnosti za molekularni dizajn

Kemijska sinteza TFF1 je prekretnica za ovo područje jer pruža više mogućnosti za promjenu ove klase peptida. Do danas, rekombinantna ekspresija bila je jedini način za proizvodnju ovih molekula. "Stoga, njihov dizajn bio je ograničen na 20 prirodnih aminokiselina.

Kemijska sinteza sada nam omogućuje da dizajniramo napredne sonde TFF1 za proučavanje njihovih mehanizama djelovanja ili za optimizaciju TFF1 prema njihovoj terapijskoj primjeni ", Objašnjava Muttenthaler.

Molekularne sonde bitne su za bolje razumijevanje TFF1 i njegovog načina djelovanja. Određeni dodaci, poput fluorescentnih molekula ili drugih reporterskih oznaka, mogu pomoći u proučavanju interakcija TFF1 sa ciljanim proteinima ili receptorima.

Druge modifikacije mogle bi se koristiti za daljnje poboljšanje stabilnosti peptida i njihovih svojstava sličnih lijekovima za učinkovitiju terapijsku primjenu.

• Studija istražuje ulogu crijevnog Piezo1 u osjećanju bakterijske RNA
• Studija pokazuje kako bezalkoholna masna bolest jetre uzrokuje neuroinflamaciju sličnu Alzheimeru