Forskere utvikler peptider for behandling av gastrointestinale lidelser

Milepæl for terapeutisk utvikling av peptider mot gastrointestinale lidelser

Den fascinerende familien av trefoilfaktorpeptider bringer håp til både forskning og industri om å forbedre behandlingen av kroniske lidelser som Crohns sykdom.

For første gang, et team ledet av ERC -prisvinneren Markus Muttenthaler fra fakultet for kjemi ved Universitetet i Wien lyktes i syntesen og foldingen av peptidet TFF1, en sentral aktør innen slimhinnebeskyttelse og reparasjon.

Kjemisk syntese av disse gastrointestinale peptidene er et viktig skritt mot en bedre forståelse av deres virkemåte og terapeutiske potensial. Studien ble publisert i "Chemical Communications".

Markus Muttenthaler, ERC Awardee, Fakultet for kjemi, Universitetet i Wien

De tre kjente menneskelige trefoilfaktorfamiliepeptidene TFF1, TFF2, og TFF3 produseres hovedsakelig av mage -tarmslimhinnen. Oppkalt etter deres trefoil-lignende brettede struktur, molekylene gir klinisk spennende egenskaper.

Studier viste at disse peptidene produseres lokalt for å bekjempe betennelse og skader i mage -tarmkanalen ved å akselerere sårheling. Derfor, de har et betydelig terapeutisk potensial for gastrointestinale og andre slimhinneforstyrrelser som tørre øyesykdom og astma som forskerens tilstand i en tilleggsartikkel publisert i "ACS Pharmacology &Translational Science".

Lokale effekter

"Til dags dato, det er to oral peptidbehandling mot sykdommer som irritabel tarm syndrom på markedet, "sier den medisinske kjemikeren Muttenthaler.

"På grunn av molekylenes relativt store størrelse, de blir ikke absorbert gjennom mage -tarmveggen inn i blodet, og kan derfor bare virke lokalt i mage -tarmkanalen uten store bivirkninger. "

Trefoilfaktorfamilien er "et viktig utgangspunkt for nye terapeutiske strategier for å behandle kroniske sykdommer som forblir uhelbredelige", forklarer Muttenthaler, som leder forskergrupper ved Institutt for biologisk kjemi ved University of Vienna og ved University of Queensland i Brisbane.

Studiene blir utført i sammenheng med Muttenthalers ERC Starting Grant -prosjekt, som tar sikte på å avsløre mekanismene for sårheling i mage -tarmkanalen. "Basert på den kjemiske syntesen av TFF -peptidene, vi kan nå finne svar på grunnleggende spørsmål som vi ikke var i stand til å løse tidligere. "

TFF1 fungerer som en homodimer

I studien deres, forskerne presenterer den kjemiske syntesen av TFF1 og dens homodimer, et molekyl som består av to TFF1 -underenheter. Bare i sin homodimere form var TFF1 i stand til å samhandle med muciner, de viktigste strukturelle bestanddelene i mage -tarmkanalen, som akselererer lukkingen av slimhinnebarrieren og dens helbredelsesprosess.

Med en lengde på 60 aminosyrer, konvensjonelle tilnærminger var ikke anvendelige for syntesen av TFF1. Forskerne utviklet en ny metode for å syntetisere peptidet i to fragmenter og sette dem sammen senere. Den andre utfordringen forskerne måtte overvinne var å brette TFF1 riktig ved å velge blant en rekke muligheter.

Korrekt folding ble deretter bekreftet gjennom strukturanalyse og TFF1 -homodimeren ble vist å samhandle med mageslimhinnen. Muttenthaler og teamet hans jobber nå med den kjemiske syntesen av de to andre medlemmene i trefoilfaktorfamilien, TFF3 og den mer utfordrende TFF2, som er lengre og mer kompleks med sine 106 aminosyrer og 7 disulfidbindinger.

Nye muligheter for molekylær design

Den kjemiske syntesen av TFF1 er en milepæl for feltet siden den gir flere alternativer for å modifisere denne peptidklassen. Til dags dato, rekombinant ekspresjon var den eneste måten å produsere disse molekylene på. "Derfor, deres design var begrenset til de 20 naturlige aminosyrene.

Kjemisk syntese gjør oss nå i stand til å designe avanserte TFF1 -sonder for å studere virkningsmekanismene deres eller for å optimalisere TFF1 mot dets terapeutiske anvendelser ", Muttenthaler forklarer.

Molekylære sonder er avgjørende for en bedre forståelse av TFF1 og dets virkemåte. Enkelte vedlegg som fluorescerende molekyler eller andre reporterkoder kan bidra til å studere TFF1 -interaksjoner med dets målproteiner eller reseptorer.

Andre modifikasjoner kan brukes for å ytterligere forbedre stabiliteten til peptidene og deres medikamentlignende egenskaper for en mer effektiv terapeutisk anvendelse.

• Studie utforsker rollen som tarmen Piezo1 i sensing av bakterielt RNA
• Studie viser hvordan alkoholfri fettleversykdom forårsaker Alzheimers-lignende nevrobetennelse