Исследователи разрабатывают пептиды для лечения желудочно-кишечных расстройств.

Веха в разработке терапевтических пептидов против желудочно-кишечных расстройств

Захватывающее семейство пептидов фактора трилистника дает надежду как исследованиям, так и промышленности на улучшение лечения хронических заболеваний, таких как болезнь Крона.

В первый раз, команде под руководством лауреата премии ERC Маркуса Муттенталера с химического факультета Венского университета удалось синтез и фолдинг пептида TFF1, ключевой игрок в защите и восстановлении слизистых оболочек.

<цитата>

Химический синтез этих желудочно-кишечных пептидов является важным шагом на пути к лучшему пониманию их механизма действия и терапевтического потенциала. Исследование было опубликовано в «Химических сообщениях».

Маркус Муттенталер, Награжденный ERC, Химический факультет, Венский университет

Три известных пептида семейства фактора трилистника человека TFF1, TFF2, и TFF3 в основном продуцируются слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Названный в честь их складчатой ​​структуры, напоминающей трилистник, молекулы обладают интригующими с клинической точки зрения свойствами.

Исследования показали, что эти пептиды производятся на месте для борьбы с воспалениями и повреждениями желудочно-кишечного тракта за счет ускорения заживления ран. Следовательно, они обладают значительным терапевтическим потенциалом при желудочно-кишечных и других заболеваниях слизистых оболочек, таких как синдром сухого глаза и астма, о чем говорится в дополнительной обзорной статье, опубликованной в «ACS Pharmacology &Translational Science».

Местные эффекты

"На сегодняшний день, на рынке представлены два пероральных пептидных терапевтических средства против таких заболеваний, как синдром раздраженного кишечника, "говорит медицинский химик Муттенталер.

"Из-за относительно большого размера молекул, они не всасываются через стенку желудочно-кишечного тракта в кровоток, и поэтому может действовать только локально в желудочно-кишечном тракте без серьезных побочных эффектов ».

Семейство факторов трилистника является «важной отправной точкой для новых терапевтических стратегий лечения хронических заболеваний, которые остаются неизлечимыми», объясняет Муттенталер, возглавляет исследовательские группы на факультете биологической химии Венского университета и Университета Квинсленда в Брисбене.

Исследования проводятся в рамках проекта стартового гранта Muttenthaler ERC, цель которого - раскрыть механизмы заживления ран в желудочно-кишечном тракте. "На основе химического синтеза пептидов TFF, теперь мы можем найти ответы на фундаментальные вопросы, которые мы не могли решить раньше ».

TFF1 действует как гомодимер

В своем исследовании исследователи представляют химический синтез TFF1 и его гомодимера, молекула, содержащая две субъединицы TFF1. Только в своей гомодимерной форме TFF1 был способен взаимодействовать с муцинами, основные структурные составляющие желудочно-кишечного тракта, который ускоряет закрытие барьера слизистой оболочки и процесс ее заживления.

Имея длину 60 аминокислот, обычные подходы не были применимы к синтезу TFF1. Ученые разработали новый метод синтеза пептида из двух фрагментов и последующей их сборки. Вторая проблема, которую пришлось преодолеть ученым, заключалась в том, чтобы правильно сложить TFF1, выбрав из множества возможностей.

Затем правильная укладка была подтверждена посредством структурного анализа, и было показано, что гомодимер TFF1 взаимодействует со слизистой оболочкой желудка. Муттенталер и его команда сейчас работают над химическим синтезом двух других членов семейства факторов трилистника, TFF3 и более сложный TFF2, который длиннее и сложнее с 106 аминокислотами и 7 дисульфидными связями.

Новые возможности молекулярного дизайна

Химический синтез TFF1 является важной вехой в данной области, поскольку он предоставляет больше возможностей для модификации этого класса пептидов. На сегодняшний день, рекомбинантная экспрессия была единственным способом произвести эти молекулы. "Следовательно, их дизайн был ограничен 20 натуральными аминокислотами.

Химический синтез теперь позволяет нам разрабатывать передовые зонды TFF1 для изучения механизмов их действия или оптимизации TFF1 для его терапевтического применения ", Муттенталер объясняет.

Молекулярные зонды необходимы для лучшего понимания TFF1 и механизма его действия. Определенные присоединения, такие как флуоресцентные молекулы или другие репортерные теги, могут помочь изучить взаимодействия TFF1 с его целевыми белками или рецепторами.

Другие модификации могут быть использованы для дальнейшего улучшения стабильности пептидов и их свойств, подобных лекарствам, для более эффективного терапевтического применения.

• В исследовании изучается роль Piezo1 кишечника в восприятии бактериальной РНК.
• Исследование показывает, как неалкогольная жировая болезнь печени вызывает нейровоспаление, напоминающее б…