Vedci vyvíjajú peptidy na liečbu gastrointestinálnych porúch

Míľnik pre terapeutický vývoj peptidov proti gastrointestinálnym poruchám

Fascinujúca rodina peptidov faktora trojlístka prináša nádej pre výskum aj priemysel na zlepšenie liečby chronických porúch, ako je Crohnova choroba.

Prvýkrát, tímu vedenému držiteľom ceny ERC Markusom Muttenthalerom z Chemickej fakulty Viedenskej univerzity sa podarilo syntézu a skladanie peptidu TFF1, kľúčový hráč v ochrane a oprave sliznice.

Chemická syntéza týchto gastrointestinálnych peptidov je dôležitým krokom k lepšiemu porozumeniu spôsobu ich účinku a terapeutického potenciálu. Štúdia bola publikovaná v „Chemical Communications“.

Markus Muttenthaler, Držiteľ ceny ERC, Chemická fakulta, Viedenská univerzita

Tri známe peptidy z rodiny ľudských trojlístkových faktorov TFF1, TFF2, a TFF3 sú produkované hlavne gastrointestinálnou sliznicou. Pomenované podľa zloženej štruktúry podobnej trojlístku, molekuly poskytujú klinicky zaujímavé vlastnosti.

Štúdie ukázali, že tieto peptidy sú lokálne produkované na boj proti zápalom a poraneniam gastrointestinálneho traktu urýchlením hojenia rán. Preto majú značný terapeutický potenciál pre gastrointestinálne a iné slizničné poruchy, ako sú choroby suchých očí a astma, ako uvádza výskumník v dodatočnom prehľadnom článku publikovanom v „ACS Pharmacology &Translational Science“.

Lokálne efekty

"Randiť, na trhu sú dve perorálne peptidové terapeutiká proti chorobám, ako je syndróm dráždivého čreva, “hovorí lekársky chemik Muttenthaler.

„Vzhľadom na relatívne veľkú veľkosť molekúl, neabsorbujú sa cez gastrointestinálnu stenu do krvného obehu, a preto môže pôsobiť len lokálne v gastrointestinálnom trakte bez väčších vedľajších účinkov. “

Rodina faktora trojlístka je „základným východiskovým bodom pre nové terapeutické stratégie na liečbu chronických chorôb, ktoré zostávajú nevyliečiteľné“, vysvetľuje Muttenthaler, ktorý vedie výskumné skupiny na Katedre biologickej chémie na Viedenskej univerzite a na University of Queensland v Brisbane.

Štúdie sa vykonávajú v kontexte projektu Muttenthaler's ERC Starting Grant, ktorého cieľom je odhaliť mechanizmy hojenia rán v gastrointestinálnom trakte. "Na základe chemickej syntézy peptidov TFF, teraz môžeme nájsť odpovede na zásadné otázky, s ktorými sme sa predtým nedokázali vysporiadať. “

TFF1 funguje ako homodimer

V ich štúdii vedci predstavujú chemickú syntézu TFF1 a jeho homodiméru, molekula, ktorá obsahuje dve podjednotky TFF1. Iba vo svojej homodimerickej forme bol TFF1 schopný interagovať s mucínmi, hlavné štrukturálne zložky gastrointestinálneho traktu, čo urýchľuje uzavretie slizničnej bariéry a jej proces hojenia.

S dĺžkou 60 aminokyselín, konvenčné prístupy neboli použiteľné na syntézu TFF1. Vedci vyvinuli novú metódu syntézy peptidu v dvoch fragmentoch a následne ich zostavili. Druhou výzvou, ktorú vedci museli prekonať, bolo správne zložiť TFF1 výberom z mnohých možností.

Správne skladanie bolo potom potvrdené štrukturálnou analýzou a ukázalo sa, že homodimér TFF1 interaguje so žalúdočnou sliznicou. Muttenthaler a jeho tím teraz pracujú na chemickej syntéze ďalších dvoch členov rodiny faktorov trojlístka, TFF3 a náročnejší TFF2, ktorá je dlhšia a komplexnejšia so svojimi 106 aminokyselinami a 7 disulfidovými väzbami.

Nové možnosti molekulárneho dizajnu

Chemická syntéza TFF1 je medzníkom v tejto oblasti, pretože poskytuje viac možností na úpravu tejto triedy peptidov. Randiť, rekombinantná expresia bola jediným spôsobom, ako tieto molekuly produkovať. „Preto, ich dizajn bol obmedzený na 20 prírodných aminokyselín.

Chemická syntéza nám teraz umožňuje navrhnúť pokročilé sondy TFF1 na štúdium ich mechanizmov účinku alebo optimalizáciu TFF1 na jeho terapeutické aplikácie “, Vysvetľuje Muttenthaler.

Molekulárne sondy sú nevyhnutné pre lepšie pochopenie TFF1 a jeho spôsobu účinku. Niektoré prílohy, ako sú fluorescenčné molekuly alebo iné reportérové ​​značky, môžu pomôcť študovať interakcie TFF1 s jeho cieľovými proteínmi alebo receptormi.

Na účinnejšie terapeutické použitie by sa mohli použiť ďalšie modifikácie na ďalšie zlepšenie stability peptidov a ich vlastností podobných lieku.

• Štúdia skúma úlohu čreva Piezo1 pri snímaní bakteriálnej RNA
• Štúdia ukazuje, ako nealkoholické stukovatenie pečene spôsobuje nervový zápal podobný Alzheimerovej chorobe