La fascinante familia de péptidos del factor trébol brinda esperanza tanto a la investigación como a la industria para mejorar el tratamiento de trastornos crónicos como la enfermedad de Crohn.
Por primera vez, un equipo dirigido por el ganador del ERC Markus Muttenthaler de la Facultad de Química de la Universidad de Viena logró la síntesis y el plegamiento del péptido TFF1, un actor clave en la protección y reparación de las mucosas.
La síntesis química de estos péptidos gastrointestinales es un paso importante hacia una mejor comprensión de su modo de acción y potencial terapéutico. El estudio fue publicado en "Chemical Communications".
Markus Muttenthaler, Adjudicatario de ERC, Facultad de Química, Universidad de Viena
Los tres péptidos conocidos de la familia del factor del trébol humano TFF1, TFF2, y TFF3 son producidos principalmente por la mucosa gastrointestinal. El nombre de su estructura plegada en forma de trébol, las moléculas proporcionan propiedades clínicamente intrigantes.
Los estudios demostraron que estos péptidos se producen localmente para combatir la inflamación y las lesiones del tracto gastrointestinal al acelerar la cicatrización de heridas. Por lo tanto, tienen un potencial terapéutico considerable para trastornos gastrointestinales y de otras mucosas, como la enfermedad del ojo seco y el asma, como afirma el investigador en un artículo de revisión adicional publicado en "ACS Pharmacology &Translational Science".
"Hasta la fecha, hay dos terapias de péptidos orales contra enfermedades como el síndrome del intestino irritable en el mercado, "dice el químico medicinal Muttenthaler.
"Debido al tamaño relativamente grande de las moléculas, no se absorben a través de la pared gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo, y por lo tanto solo puede actuar localmente en el tracto gastrointestinal sin efectos secundarios importantes ".
La familia del factor trébol es "un punto de partida fundamental para nuevas estrategias terapéuticas para tratar enfermedades crónicas que siguen siendo incurables", explica Muttenthaler, quien dirige grupos de investigación en el Departamento de Química Biológica de la Universidad de Viena y en la Universidad de Queensland en Brisbane.
Los estudios se están llevando a cabo en el contexto del proyecto ERC Starting Grant de Muttenthaler, que tiene como objetivo revelar los mecanismos de cicatrización de heridas en el tracto gastrointestinal. "Basado en la síntesis química de los péptidos TFF, ahora podemos encontrar respuestas a preguntas fundamentales que antes no podíamos abordar ".
En su estudio, los investigadores presentan la síntesis química de TFF1 y su homodímero, una molécula que comprende dos subunidades de TFF1. Solo en su forma homodimérica fue capaz TFF1 de interactuar con mucinas, principales componentes estructurales del tracto gastrointestinal, que acelera el cierre de la barrera mucosa y su proceso de curación.
Con una longitud de 60 aminoácidos, Los enfoques convencionales no eran aplicables a la síntesis de TFF1. Los científicos desarrollaron un nuevo método para sintetizar el péptido en dos fragmentos y ensamblarlos posteriormente. El segundo desafío que los científicos tuvieron que superar fue doblar TFF1 correctamente seleccionando entre una multitud de posibilidades.
A continuación, se confirmó el plegamiento correcto mediante análisis estructural y se demostró que el homodímero de TFF1 interactúa con la mucosa gástrica. Muttenthaler y su equipo ahora trabajan en la síntesis química de los otros dos miembros de la familia del factor trébol, TFF3 y el más desafiante TFF2, que es más largo y más complejo con sus 106 aminoácidos y 7 enlaces disulfuro.
La síntesis química de TFF1 es un hito para el campo, ya que brinda más opciones para modificar esta clase de péptidos. Hasta la fecha, La expresión recombinante era la única forma de producir estas moléculas. "Por lo tanto, su diseño se limitó a los 20 aminoácidos naturales.
La síntesis química ahora nos permite diseñar sondas TFF1 avanzadas para estudiar sus mecanismos de acción o para optimizar TFF1 hacia sus aplicaciones terapéuticas ", Muttenthaler explica.
Las sondas moleculares son esenciales para una mejor comprensión de TFF1 y su modo de acción. Ciertos adjuntos, como moléculas fluorescentes u otras etiquetas informadoras, pueden ayudar a estudiar las interacciones de TFF1 con sus proteínas o receptores diana.
Podrían usarse otras modificaciones para mejorar aún más la estabilidad de los péptidos y sus propiedades similares a fármacos para una aplicación terapéutica más eficaz.
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