Mokslininkai kuria peptidus, skirtus virškinimo trakto sutrikimams gydyti

Šių virškinimo trakto peptidų cheminė sintezė yra svarbus žingsnis siekiant geriau suprasti jų veikimo būdą ir terapinį potencialą. Tyrimas buvo paskelbtas žurnale „Chemical Communications“.

Markusas Muttenthaleris, ERC apdovanotas, Chemijos fakultetas, Vienos universitetas

Trys žinomi žmogaus trefoil faktoriaus šeimos peptidai TFF1, TFF2, ir TFF3 daugiausia gamina virškinimo trakto gleivinė. Pavadinta pagal sulankstytą trefoil struktūrą, molekulės suteikia kliniškai intriguojančių savybių.

Tyrimai parodė, kad šie peptidai gaminami vietoje, siekiant kovoti su uždegimu ir virškinimo trakto sužalojimais, pagreitinant žaizdų gijimą. Todėl, jie turi didelį terapinį potencialą sergant virškinimo trakto ir kitais gleivinės sutrikimais, tokiais kaip sausų akių liga ir astma, kaip teigia tyrinėtojas papildomame apžvalginiame straipsnyje, paskelbtame „ACS Pharmacology &Translational Science“.

Vietinis poveikis

„Iki šiol, rinkoje yra du geriamieji peptidiniai vaistai nuo ligų, tokių kaip dirgliosios žarnos sindromas, “ - sako vaistininkas Muttenthaleris.

„Dėl palyginti didelio molekulių dydžio, jie nėra absorbuojami per virškinimo trakto sieną į kraują, ir todėl gali veikti tik lokaliai virškinimo trakte be didesnio šalutinio poveikio “.

Trefoil faktorių šeima yra „esminis atspirties taškas naujoms terapinėms strategijoms gydyti nepagydomoms lėtinėms ligoms gydyti“, aiškina Muttenthaleris, kuris vadovauja Vienos universiteto Biologinės chemijos katedros ir Kvinslendo universiteto Brisbeno tyrėjų grupėms.

Tyrimai atliekami pagal Muttenthaler ERC Starting Grant projektą, kurio tikslas - atskleisti žaizdų gijimo virškinimo trakte mechanizmus. „Remiantis chemine TFF peptidų sinteze, dabar galime rasti atsakymus į esminius klausimus, kurių anksčiau negalėjome išspręsti “.

TFF1 veikia kaip homodimeras

Savo tyrime, tyrėjai pristato cheminę TFF1 ir jo homodimero sintezę, molekulė, kurią sudaro du TFF1 subvienetai. Tik homodimerine forma TFF1 galėjo sąveikauti su mucinais, pagrindinės struktūrinės virškinimo trakto sudedamosios dalys, kuris pagreitina gleivinės barjero uždarymą ir jo gijimo procesą.

Turintis 60 aminorūgščių, tradiciniai metodai nebuvo taikomi TFF1 sintezei. Mokslininkai sukūrė naują metodą peptidui sintezuoti dviem fragmentais ir vėliau juos surinkti. Antrasis iššūkis, kurį mokslininkams teko įveikti, buvo teisingai sulankstyti TFF1, pasirenkant iš daugybės galimybių.

Tada atlikus struktūrinę analizę buvo patvirtintas teisingas sulankstymas ir įrodyta, kad TFF1 homodimeras sąveikauja su skrandžio gleivine. Muttenthaleris ir jo komanda dabar dirba prie kitų dviejų trefoil faktorių šeimos narių cheminės sintezės, TFF3 ir sudėtingesnis TFF2, kuri yra ilgesnė ir sudėtingesnė su savo 106 aminorūgštimis ir 7 disulfidinėmis jungtimis.

Naujos molekulinio dizaino galimybės

Cheminė TFF1 sintezė yra svarbus šios srities etapas, nes ji suteikia daugiau galimybių keisti šią peptidų klasę. Iki šiol, rekombinantinė ekspresija buvo vienintelis būdas gaminti šias molekules. "Todėl, jų dizainas apsiribojo 20 natūralių aminorūgščių.

Cheminė sintezė dabar leidžia mums sukurti pažangius TFF1 zondus, kad ištirtume jų veikimo mechanizmus arba optimizuotume TFF1 terapiniam pritaikymui “, Muttenthaleris paaiškina.

Molekuliniai zondai yra būtini norint geriau suprasti TFF1 ir jo veikimo būdą. Tam tikri priedai, tokie kaip fluorescencinės molekulės ar kitos reporterių žymės, gali padėti ištirti TFF1 sąveiką su tiksliniais baltymais ar receptoriais.

Kitos modifikacijos galėtų būti naudojamos siekiant dar labiau pagerinti peptidų stabilumą ir į vaistą panašias savybes, siekiant efektyvesnio gydymo.

• Tyrime tiriamas žarnyno Piezo1 vaidmuo bakterijų RNR jutime
• Tyrimas rodo, kaip nealkoholinė riebiųjų kepenų liga sukelia į Alzheimerį panašų neuroinfekciją