Polygen riskpoäng kan förutsäga risken för läkemedelsinducerad leverskada

Forskare som arbetade på ett sätt att bestämma livskraften hos partier av små leverorganoider har upptäckt en testmetod som kan ha långt bredare konsekvenser.

Deras studie publicerades den 7 september, 2020, i Naturmedicin , rapporter som identifierar en "polygen risk risk" som visar när ett läkemedel, vare sig det är en godkänd medicin eller en experimentell, utgör en risk för läkemedelsinducerad leverskada (DILI).

Arbetet utfördes av konsortium av forskare från Cincinnati Children's, Tokyo Medical and Dental University, Takeda Pharmaceutical Co. i Japan, och flera andra forskningscentra i Japan, Europa och USA. Resultaten tar ett stort steg mot att lösa ett problem som har frustrerat läkemedelsutvecklare i åratal.

Hittills har vi inte haft något pålitligt sätt att på förhand avgöra om en medicin som vanligtvis fungerar bra hos de flesta kan orsaka leverskada bland några. "

Jorge Bezerra, MD, Direktör, Avdelningen för gastroenterologi, Hepatologi och näring på Cincinnati Children's

"Det har fått ett antal lovande mediciner att misslyckas under kliniska prövningar, och i sällsynta fall, kan också orsaka allvarlig skada från godkända läkemedel. Om vi ​​kunde förutsäga vilka individer som skulle vara mest utsatta, vi kan förskriva fler mediciner med större självförtroende, säger Bezerra, som inte var inblandad i studien.

Nu kan det pålitliga testet vara precis runt hörnet.

"Vår genetiska poäng kommer potentiellt att gynna människor direkt som en konsumentdiagnostikliknande applikation, som 23andMe och andra. Människor kan ta det genetiska testet och känna till deras risk att utveckla DILI, "säger motsvarande författare Takanori Takebe, MD, en organoid expert på Cincinnati Children's som har studerat sätt att odla lever "knoppar" för storskalig användning inom forskning.

Teamet utvecklade riskpoängen genom att omanalysera hundratals genomomfattande associeringsstudier (GWAS) som hade identifierat en lång lista med genvarianter som kan indikera en sannolikhet för en dålig reaktion i levern på olika föreningar. Genom att kombinera data och tillämpa flera matematiska viktningsmetoder, laget hittade en formel som verkar fungera.

• Riskpoängen tar mer än 20, 000 genvarianter beaktas.
• Teamet bekräftade poängets förutsägelsekraft i cellodling, i organoid vävnad och genom att använda patientgenomdata som redan finns på filen.
• Poängen var giltig i tester som involverade mer än ett dussin mediciner:cyklosporin, bosentan, troglitazon, diklofenak, flutamid, ketokonazol, karbamazepin, amoxicillin-klavulanat, metapyrilen. takrin, acetaminofen och tolkapon.
• Testet fungerar för olika typer av läkemedel eftersom poängen fokuserar på en uppsättning vanliga mekanismer som är inblandade i hur levern metaboliserar ett läkemedel, inklusive oxidationsstressvägar i leverceller och endoplasmatisk retikulum (ER) stress-en störning av cellfunktionen som uppstår när proteiner inte kan vikas ordentligt.

Hur kan en riskpoäng hjälpa?

För kliniker, detta skulle göra det möjligt för dem att köra ett snabbt genetiskt test för att identifiera patienter med högre risk för leverskada innan de ordinerar mediciner. Resultaten kan få en läkare att ändra dosen, beställa mer frekventa uppföljningstester för att få tidiga tecken på leverskada, eller byta medicin helt.

För läkemedelsforskning, testet kan hjälpa till att utesluta personer med hög risk för leverskada från en klinisk prövning så att fördelarna med ett läkemedel kan bedömas mer exakt.

Levertoxicitet har orsakat ett antal misslyckanden under åren. Takebe säger att både patienter och läkemedelsmakaren blev besvikna när en potentiell diabetesbehandling som kallas fasigliam avbröts 2014 under kliniska fas 3 -studier. Några av deltagarna (med en hastighet som motsvarar cirka 1 av 10, 000) upplevde förhöjda enzymnivåer som föreslog potentiell leverskada.

Även om sådana risker kan verka låga, på den tiden fanns det inget sätt att förutsäga vilka människor som skulle utveckla DILI, vilket gör läkemedlet oacceptabelt farligt. Men den nya polygena riskpoängen skulle göra det möjligt att producera leverorganoider som uppvisar viktiga riskvarianter för att avgöra om ett läkemedel är skadligt innan människor någonsin tar det.

Vad kommer härnäst?

Takebe och kollegor visade hur man producerar leverknoppar i massskala 2017 i en studie publicerad i Cellrapporter . Teamet har förbättrat processen sedan, rapporterar framgång under 2019 i Cellmetabolism vid konstruktion av leverorganoider som modellerar sjukdom.

Dock, mer forskning som involverar en mer mångfaldig befolkning behövs för att bekräfta de första resultaten och för att skala upp ett DILI-screeningstest för potentiellt utbredd användning, Säger Takebe.

• Begränsad tarminflammation vid COVID-19
• Probiotika kan hjälpa till att hantera fetma hos yngre befolkning