Der polygene Risiko-Score kann das Risiko einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung vorhersagen

Wissenschaftler, die daran arbeiteten, die Lebensfähigkeit von Chargen winziger Leberorganoide zu bestimmen, haben eine Testmethode entdeckt, die weitreichendere Auswirkungen haben könnte.

Ihre Studie wurde am 7. September veröffentlicht. 2020, in Naturmedizin , meldet einen "polygenen Risiko-Score", der anzeigt, wann ein Medikament, sei es ein zugelassenes oder ein experimentelles Medikament, birgt das Risiko einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung (DILI).

Die Arbeit wurde von einem Konsortium von Wissenschaftlern von Cincinnati Children's, Medizinische und zahnmedizinische Universität Tokio, Takeda Pharmaceutical Co. in Japan, und mehrere andere Forschungszentren in Japan, Europa und die USA. Die Ergebnisse machen einen großen Schritt zur Lösung eines Problems, das Medikamentenentwickler seit Jahren frustriert.

Bisher haben wir keine verlässliche Möglichkeit, im Voraus zu bestimmen, ob ein Medikament, das bei den meisten Menschen normalerweise gut wirkt, bei einigen wenigen zu Leberschäden führen kann."

Jorge Bezerra, MD, Direktor, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung bei Cincinnati Children's

„Das hat dazu geführt, dass eine Reihe vielversprechender Medikamente in klinischen Studien versagt haben. und in seltenen Fällen kann auch durch zugelassene Medikamente schwere Verletzungen verursachen. Wenn wir vorhersagen könnten, welche Personen am stärksten gefährdet sind, wir könnten mehr Medikamente mit mehr Vertrauen verschreiben, " sagt Bezerra, der nicht an der Studie beteiligt war.

Jetzt könnte dieser zuverlässige Test gleich um die Ecke sein.

"Unser genetischer Score wird den Menschen möglicherweise direkt als verbraucherdiagnostische Anwendung zugute kommen, wie 23andMe und andere. Menschen könnten den Gentest machen und ihr Risiko kennen, an DILI zu erkranken, " sagt der korrespondierende Autor Takanori Takebe, MD, ein Organoid-Experte bei Cincinnati Children's, der Möglichkeiten untersucht hat, Leber-"Knospen" für den groß angelegten Einsatz in der Forschung zu züchten.

Das Team entwickelte den Risiko-Score durch die erneute Analyse von Hunderten von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), die eine lange Liste von Genvarianten identifiziert hatten, die auf eine Wahrscheinlichkeit einer schlechten Reaktion in der Leber auf verschiedene Verbindungen hinweisen könnten. Durch Kombination der Daten und Anwendung mehrerer mathematischer Gewichtungsmethoden Das Team fand eine Formel, die zu funktionieren scheint.

• Die Risikobewertung dauert mehr als 20, 000 Genvarianten berücksichtigt.
• Das Team bestätigte die Vorhersagekraft des Scores in der Zellkultur, in organoidem Gewebe und unter Verwendung bereits vorhandener genomischer Patientendaten.
• Der Score war in Tests mit mehr als einem Dutzend Medikamenten gültig:Ciclosporin, bosentan, Troglitazon, Diclofenac, Flutamid, Ketoconazol, Carbamazepin, Amoxicillin-Clavulanat, Methapyrilen. Tacrin, Paracetamol und Tolcapon.
• Der Test funktioniert für verschiedene Arten von Medikamenten, da sich der Score auf eine Reihe gemeinsamer Mechanismen konzentriert, die daran beteiligt sind, wie die Leber ein Medikament verstoffwechselt. einschließlich oxidativer Stresswege in Leberzellen und Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) – eine Störung der Zellfunktion, die auftritt, wenn Proteine ​​nicht richtig falten können.

Wie kann ein Risiko-Score helfen?

Für Kliniker, Dies würde es ihnen ermöglichen, einen schnellen genetischen Test durchzuführen, um Patienten mit einem höheren Risiko für Leberschäden zu identifizieren, bevor sie Medikamente verschreiben. Die Ergebnisse können einen Arzt veranlassen, die Dosierung zu ändern, häufigere Folgeuntersuchungen anordnen, um frühe Anzeichen einer Leberschädigung zu erkennen, oder Medikamente komplett umstellen.

Für die Arzneimittelforschung, Der Test könnte dazu beitragen, Personen mit hohem Leberschädigungsrisiko von einer klinischen Studie auszuschließen, damit der Nutzen eines Medikaments genauer beurteilt werden kann.

Lebertoxizität hat im Laufe der Jahre zu einer Reihe von Medikamentenversagen geführt. Laut Takebe waren sowohl Patienten als auch der Arzneimittelhersteller enttäuscht, als 2014 während der klinischen Phase-3-Studien eine potenzielle Diabetesbehandlung namens Fasigliam zurückgezogen wurde. Einige der Teilnehmer (bei einer Rate, die etwa 1 von 10 entspricht, 000) zeigten erhöhte Enzymwerte, die auf eine mögliche Leberschädigung hindeuteten.

Während solche Risiken gering erscheinen mögen, damals gab es keine Möglichkeit vorherzusagen, welche Personen DILI entwickeln würden, die Droge unannehmbar gefährlich machen. Aber der neue polygene Risiko-Score würde es ermöglichen, Leber-Organoide herzustellen, die wichtige Risikovarianten aufweisen, um festzustellen, ob ein Medikament schädlich ist, bevor Menschen es jemals einnehmen.

Was kommt als nächstes?

Takebe und Kollegen zeigten 2017 in einer Studie, die in veröffentlicht wurde, wie man Leberknospen in Massenproduktion produziert Zellenberichte . Das Team hat den Prozess seitdem verbessert, Erfolgsmeldung 2019 in Zellstoffwechsel bei der Entwicklung von Leberorganoiden, die Krankheiten modellieren.

Jedoch, mehr Forschung mit einer vielfältigeren Bevölkerung ist erforderlich, um die ersten Ergebnisse zu bestätigen und einen DILI-Screening-Test für eine potenziell breite Anwendung auszuweiten, Takebe sagt.

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