La puntuación de riesgo poligénico puede predecir el riesgo de lesión hepática inducida por fármacos

Los científicos que estaban trabajando en una forma de determinar la viabilidad de lotes de pequeños organoides hepáticos han descubierto un método de prueba que puede tener implicaciones mucho más amplias.

Su estudio, publicado el 7 de septiembre, 2020, en Medicina de la naturaleza , informa que identifica una "puntuación de riesgo poligénico" que muestra cuándo un fármaco, ya sea un medicamento aprobado o experimental, plantea un riesgo de lesión hepática inducida por fármacos (DILI).

El trabajo fue realizado por un consorcio de científicos de Cincinnati Children's, Universidad Médica y Dental de Tokio, Takeda Pharmaceutical Co. en Japón, y varios otros centros de investigación en Japón, Europa y Estados Unidos. Los hallazgos dan un gran paso hacia la solución de un problema que ha frustrado a los desarrolladores de medicamentos durante años.

Hasta ahora, no hemos tenido una forma confiable de determinar de antemano si un medicamento que generalmente funciona bien en la mayoría de las personas podría causar daño hepático entre unas pocas ".

Jorge Bezerra, MARYLAND, Director, División de Gastroenterología, Hepatología y nutrición en Cincinnati Children's

"Eso ha provocado que varios medicamentos prometedores fracasen durante los ensayos clínicos, y en casos raros, también puede causar lesiones graves debido a medicamentos aprobados. Si pudiéramos predecir qué individuos estarían en mayor riesgo, podríamos recetar más medicamentos con más confianza, "dice Bezerra, que no participó en el estudio.

Ahora esa prueba confiable podría estar a la vuelta de la esquina.

"Nuestro puntaje genético potencialmente beneficiará a las personas directamente como una aplicación similar al diagnóstico del consumidor, como 23andMe y otros. Las personas podrían tomar la prueba genética y conocer su riesgo de desarrollar DILI, "dice el autor correspondiente Takanori Takebe, MARYLAND, un experto en organoides del Cincinnati Children's que ha estado estudiando formas de hacer crecer "brotes" del hígado para su uso a gran escala en la investigación.

El equipo desarrolló la puntuación de riesgo volviendo a analizar cientos de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que habían identificado una larga lista de variantes genéticas que podrían indicar una probabilidad de una mala reacción en el hígado a varios compuestos. Combinando los datos y aplicando varios métodos matemáticos de ponderación, el equipo encontró una fórmula que parece funcionar.

• El puntaje de riesgo toma más de 20, 000 variantes de genes en cuenta.
• El equipo confirmó el poder de predicción de la puntuación en cultivo celular, en tejido organoide y mediante el uso de datos genómicos del paciente ya registrados.
• La puntuación fue válida en pruebas que incluían más de una docena de medicamentos:ciclosporina, bosentan, troglitazona, diclofenaco, flutamida, ketoconazol, carbamazepina, amoxicilina-clavulanato, metapirileno. tacrina acetaminofén y tolcapone.
• La prueba funciona para diferentes tipos de fármacos porque la puntuación se centra en un conjunto de mecanismos comunes involucrados en cómo el hígado metaboliza un fármaco. incluidas las vías del estrés oxidativo en las células hepáticas y el estrés del retículo endoplásmico (RE), una alteración de la función celular que ocurre cuando las proteínas no pueden plegarse correctamente.

¿Cómo puede ayudar una puntuación de riesgo?

Para los médicos, esto les permitiría realizar una prueba genética rápida para identificar a los pacientes con mayor riesgo de lesión hepática antes de recetar medicamentos. Los resultados pueden hacer que un médico cambie la dosis, ordenar pruebas de seguimiento más frecuentes para detectar los primeros signos de daño hepático, o cambiar los medicamentos por completo.

Para la investigación de drogas, la prueba podría ayudar a excluir de un ensayo clínico a las personas con alto riesgo de lesión hepática, de modo que los beneficios de un medicamento puedan evaluarse con mayor precisión.

La toxicidad hepática ha causado una serie de fallas de medicamentos a lo largo de los años. Takebe dice que tanto los pacientes como el fabricante de medicamentos se sintieron decepcionados cuando un posible tratamiento para la diabetes llamado fasigliam se retiró en 2014 durante los ensayos clínicos de fase 3. Algunos de los participantes (a una tasa equivalente a aproximadamente 1 de cada 10, 000) experimentaron niveles elevados de enzimas que sugirieron una posible lesión hepática.

Si bien esos riesgos pueden parecer bajos, en ese momento no había forma de predecir qué personas desarrollarían DILI, haciendo que la droga sea inaceptablemente peligrosa. Pero la nueva puntuación de riesgo poligénico permitiría producir organoides hepáticos que exhiban variantes de riesgo clave para determinar si un medicamento es dañino antes de que las personas lo tomen.

¿Que sigue?

Takebe y sus colegas demostraron cómo producir yemas de hígado a gran escala en 2017 en un estudio publicado en Informes de celda . El equipo ha mejorado el proceso desde que, reportando éxito en 2019 en Metabolismo celular en la ingeniería de organoides hepáticos que modelan la enfermedad.

Sin embargo, Se necesita más investigación que involucre a una población más diversa para confirmar los hallazgos iniciales y ampliar una prueba de detección DILI para un uso potencialmente generalizado. Takebe dice.

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