Шкала полигенного риска может предсказать риск лекарственного поражения печени

Ученые, которые работали над способом определения жизнеспособности партий крошечных органоидов печени, открыли метод тестирования, который может иметь гораздо более широкие последствия.

Их исследование опубликовано 7 сентября. 2020, в Природа Медицина , отчеты, определяющие "оценку полигенного риска", которая показывает, когда лекарство, будь то одобренное лекарство или экспериментальное, представляет собой риск лекарственного поражения печени (ЛПП).

Работа проводилась консорциумом ученых из Cincinnati Children's, Токийский медицинский и стоматологический университет, Takeda Pharmaceutical Co. в Японии, и несколько других исследовательских центров в Японии, Европа и США. Полученные данные делают большой шаг к решению проблемы, которая годами разочаровывала разработчиков лекарств.

<цитата>

До сих пор у нас не было надежного способа заранее определить, может ли лекарство, которое обычно хорошо работает у большинства людей, вызвать повреждение печени у некоторых ».

Хорхе Безерра, Доктор медицины, Директор, Отделение гастроэнтерологии, Гепатология и питание в Cincinnati Children's

"Это привело к тому, что ряд многообещающих лекарств не прошел клинические испытания, и в редких случаях также может вызвать серьезные травмы из-за одобренных лекарств. Если бы мы могли предсказать, какие люди будут подвержены наибольшему риску, мы могли бы назначать больше лекарств с большей уверенностью, "говорит Безерра, кто не принимал участия в исследовании.

Теперь этот надежный тест может быть не за горами.

"Наша генетическая оценка потенциально принесет людям прямую пользу в качестве потребительского диагностического приложения, такие как 23andMe и другие. Люди могут пройти генетический тест и знать свой риск развития ЛПП, "говорит автор-корреспондент Таканори Такебе, Доктор медицины, эксперт по органоидам в Cincinnati Children's, который изучает способы выращивания «почек» печени для широкомасштабного использования в исследованиях.

Команда разработала оценку риска, повторно проанализировав сотни полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), которые выявили длинный список вариантов генов, которые могут указывать на вероятность плохой реакции печени на различные соединения. Объединив данные и применив несколько математических методов взвешивания, команда нашла формулу, которая, похоже, работает.

• Оценка риска превышает 20, Учтено 000 вариантов генов.
• Команда подтвердила предсказательную силу оценки в клеточной культуре, в органоидной ткани и с использованием уже имеющихся геномных данных пациента.
• Оценка действительна в тестах с участием более десятка препаратов:циклоспорин, бозентан, троглитазон, диклофенак, флутамид, кетоконазол, карбамазепин, амоксициллин-клавуланат, метапирилен. такрин ацетаминофен и толкапон.
• Тест работает для разных типов лекарств, потому что оценка фокусируется на наборе общих механизмов, участвующих в метаболизме лекарства в печени. включая пути окислительного стресса в клетках печени и стресс эндоплазматического ретикулума (ER) - нарушение функции клеток, которое происходит, когда белки не могут правильно складываться.

Как может помочь оценка риска?

Для врачей, это позволит им провести быстрый генетический тест для выявления пациентов с повышенным риском повреждения печени перед назначением лекарств. Результаты могут побудить врача изменить дозировку, заказывать более частые контрольные анализы для выявления ранних признаков повреждения печени, или полностью поменять лекарства.

Для исследования лекарств тест может помочь исключить людей с высоким риском повреждения печени из клинических испытаний, чтобы можно было более точно оценить преимущества лекарства.

Токсичность для печени за последние годы привела к неэффективному использованию лекарств. Такебе говорит, что и пациенты, и производитель лекарств были разочарованы, когда в 2014 году во время фазы 3 клинических испытаний было отменено потенциальное лекарство от диабета под названием фасиглиам. Некоторые участники (примерно 1 из 10) 000) испытали повышенный уровень ферментов, что указывало на возможное повреждение печени.

Хотя такие риски могут показаться незначительными, в то время не было возможности предсказать, у кого разовьется ЛПП, делая препарат неприемлемо опасным. Но новая полигенная оценка риска позволит производить органоиды печени, которые демонстрируют ключевые варианты риска, чтобы определить, является ли лекарство вредным, прежде чем люди когда-либо его примут.

Что дальше?

Такебе и его коллеги продемонстрировали, как производить зачатки печени в массовом масштабе в 2017 году в исследовании, опубликованном в Отчеты по ячейкам . Команда улучшила процесс с тех пор, как отчет об успехах в 2019 году в Клеточный метаболизм при конструировании органоидов печени, моделирующих заболевание.

Тем не мение, необходимы дополнительные исследования с участием более разнообразного населения, чтобы подтвердить первоначальные результаты и расширить скрининговый тест на ЛПП для потенциально широкого использования, Такебе говорит.

• Ограниченное воспаление кишечника при COVID-19
• Пробиотики могут помочь справиться с ожирением у более молодого населения