Polygénne skóre rizika môže predpovedať riziko poškodenia pečene vyvolaného liekmi

Vedci, ktorí pracovali na spôsobe, ako určiť životaschopnosť šarží malých pečeňových organoidov, objavili testovaciu metódu, ktorá môže mať oveľa širšie dôsledky.

Ich štúdia publikovaná 7. septembra 2020, v Prírodná medicína , správy identifikujúce „skóre polygénneho rizika“, ktoré ukazuje, kedy liek, či už ide o schválený alebo experimentálny liek, predstavuje riziko poškodenia pečene vyvolaného liekmi (DILI).

Prácu vykonalo konzorcium vedcov z Cincinnati Children's, Tokijská lekárska a zubná univerzita, Takeda Pharmaceutical Co. v Japonsku, a niekoľko ďalších výskumných centier v Japonsku, Európe a USA. Zistenia robia veľký krok k vyriešeniu problému, ktorý roky frustroval vývojárov liekov.

Doteraz sme nemali žiadny spoľahlivý spôsob, ako vopred určiť, či liek, ktorý zvyčajne funguje dobre u väčšiny ľudí, môže u niekoľkých spôsobiť poškodenie pečene. “

Jorge Bezerra, MD, Riaditeľ, Oddelenie gastroenterológie, Hepatológia a výživa v Cincinnati pre deti

„To spôsobilo, že niekoľko sľubných liekov zlyhalo počas klinických štúdií, a v zriedkavých prípadoch môže tiež spôsobiť vážne zranenie schválenými liekmi. Ak by sme mohli predpovedať, ktorí jednotlivci by boli najviac ohrození, mohli by sme predpísať viac liekov s väčšou dôverou, “hovorí Bezerra, ktorý nebol zapojený do štúdie.

Teraz môže byť spoľahlivý test hneď za rohom.

„Naše genetické skóre bude potenciálne prínosom pre ľudí priamo ako aplikácia podobná spotrebiteľskej diagnostike, ako 23andMe a ďalšie. Ľudia by mohli absolvovať genetický test a poznať svoje riziko vzniku DILI, “hovorí zodpovedajúci autor Takanori Takebe, MD, odborník na organoidy v Cincinnati Children, ktorý študuje spôsoby, ako pestovať „púčiky“ pečene na rozsiahle využitie vo výskume.

Tím vyvinul skóre rizika opätovnou analýzou stoviek asociačných štúdií zameraných na celý genóm (GWAS), ktoré identifikovali dlhý zoznam variantov génov, ktoré by mohli naznačovať pravdepodobnosť zlej reakcie pečene na rôzne zlúčeniny. Kombináciou údajov a použitím niekoľkých metód matematického váženia tím našiel vzorec, ktorý vyzerá, že funguje.

• Skóre rizika trvá viac ako 20, Do úvahy pripadá 000 génových variantov.
• Tím potvrdil silu predikcie skóre v bunkovej kultúre, v organoidnom tkanive a pomocou genomických údajov pacienta, ktoré už sú v spise.
• Skóre bolo platné v testoch zahŕňajúcich viac ako tucet liekov:cyklosporín, bosentan, troglitazón, diklofenak, flutamid, ketokonazol, karbamazepín, amoxicilín-klavulanát, metapyrilén. takrin, acetaminofén a tolkapon.
• Test funguje na rôzne druhy liekov, pretože skóre sa zameriava na súbor spoločných mechanizmov, ktoré sa podieľajú na tom, ako pečeň metabolizuje liek, vrátane dráh oxidačného stresu v pečeňových bunkách a stresu endoplazmatického retikula (ER)-narušenie funkcie buniek, ku ktorému dochádza vtedy, keď sa proteíny nedokážu správne zložiť.

Ako môže skóre rizika pomôcť?

Pre lekárov, to by im umožnilo vykonať rýchly genetický test na identifikáciu pacientov s vyšším rizikom poškodenia pečene pred predpisovaním liekov. Výsledky môžu lekára prinútiť zmeniť dávkovanie, objednajte si častejšie následné testy na zachytenie včasných príznakov poškodenia pečene, alebo úplne zmeniť lieky.

Na výskum liekov, test by mohol pomôcť vylúčiť ľudí s vysokým rizikom poškodenia pečene z klinického skúšania, aby bolo možné presnejšie posúdiť prínos lieku.

Pečeňová toxicita v priebehu rokov spôsobila množstvo zlyhaní liekov. Takebe hovorí, že pacienti aj výrobca liekov boli sklamaní, keď bola v roku 2014 počas klinických štúdií fázy 3 stiahnutá potenciálna liečba cukrovky nazývaná fasigliam. Niektorí z účastníkov (v pomere približne 1 z 10, 000) zaznamenali zvýšené hladiny enzýmov, ktoré naznačovali potenciálne poškodenie pečene.

Aj keď sa tieto riziká môžu zdať nízke, v tom čase neexistoval spôsob, ako predpovedať, u ktorých ľudí sa vyvinie DILI, čo robí drogu neprijateľne nebezpečnou. Nové skóre polygénneho rizika by však umožnilo produkovať pečeňové organoidy, ktoré vykazujú kľúčové rizikové varianty, aby sa určilo, či je liek škodlivý, skôr ako ho ľudia užijú.

Čo bude ďalej?

Takebe a kolegovia v roku 2017 v štúdii publikovanej v časopise 2017 ukázali, ako vyrábať pečeňové púčiky v masovom meradle Bunkové správy . Tím sa v procese zlepšil, pretože hlásenie úspechu v roku 2019 v Bunkový metabolizmus pri inžinierstve pečeňových organoidov, ktoré modelujú ochorenie.

Avšak, je potrebný ďalší výskum zahŕňajúci rozmanitejšiu populáciu na potvrdenie počiatočných zistení a na rozšírenie skríningového testu DILI na potenciálne široké použitie, Takebe hovorí.

• Obmedzený zápal čriev pri COVID-19
• Probiotiká môžu pomôcť zvládnuť obezitu u mladšej populácie