O escore de risco poligênico pode prever o risco de lesão hepática induzida por drogas

Cientistas que estavam trabalhando para determinar a viabilidade de lotes de minúsculos organóides do fígado descobriram um método de teste que pode ter implicações muito mais amplas.

Seu estudo foi publicado em 7 de setembro, 2020, no Nature Medicine , relatórios que identificam uma "pontuação de risco poligênica" que mostra quando um medicamento, seja um medicamento aprovado ou experimental, representa um risco de lesão hepática induzida por drogas (DILI).

O trabalho foi conduzido pelo consórcio de cientistas da Cincinnati Children's, Universidade Médica e Odontológica de Tóquio, Takeda Pharmaceutical Co. no Japão, e vários outros centros de pesquisa no Japão, Europa e EUA. As descobertas dão um grande passo em direção à solução de um problema que frustrou os desenvolvedores de medicamentos por anos.

Até agora, não tivemos nenhuma maneira confiável de determinar com antecedência se um medicamento que geralmente funciona bem na maioria das pessoas pode causar lesão hepática em algumas poucas. "

Jorge Bezerra, MD, Diretor, Divisão de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição em Cincinnati Children's

"Isso fez com que uma série de medicamentos promissores falhassem durante os ensaios clínicos, e em casos raros, também pode causar ferimentos graves com medicamentos aprovados. Se pudéssemos prever quais indivíduos estariam em maior risco, poderíamos prescrever mais medicamentos com mais confiança, "diz Bezerra, que não estava envolvido com o estudo.

Agora, esse teste confiável pode estar chegando.

"Nossa pontuação genética terá o potencial de beneficiar as pessoas diretamente como uma aplicação semelhante a um diagnóstico de consumo, como 23andMe e outros. As pessoas podem fazer o teste genético e saber o risco de desenvolver DILI, "diz o autor correspondente Takanori Takebe, MD, um especialista em organoide da Cincinnati Children's que tem estudado maneiras de cultivar "botões" de fígado para uso em larga escala em pesquisas.

A equipe desenvolveu a pontuação de risco reanalisando centenas de estudos de associação do genoma (GWAS) que identificaram uma longa lista de variantes do gene que podem indicar a probabilidade de uma reação fraca no fígado a vários compostos. Combinando os dados e aplicando vários métodos matemáticos de ponderação, a equipe encontrou uma fórmula que parece funcionar.

• A pontuação de risco leva mais de 20, 000 variantes do gene em consideração.
• A equipe confirmou o poder de predição da pontuação em cultura de células, no tecido organoide e usando os dados genômicos do paciente já arquivados.
• A pontuação foi válida em testes envolvendo mais de uma dúzia de medicamentos:ciclosporina, bosentan, troglitazona, diclofenac, flutamida, cetoconazol, carbamazepina, amoxicilina-clavulanato, metapirileno. tacrine, acetaminofeno e tolcapone.
• O teste funciona para diferentes tipos de drogas porque a pontuação se concentra em um conjunto de mecanismos comuns envolvidos na forma como o fígado metaboliza uma droga, incluindo vias de estresse oxidante nas células do fígado e estresse do retículo endoplasmático (ER) - uma interrupção da função celular que ocorre quando as proteínas não se dobram adequadamente.

Como uma pontuação de risco pode ajudar?

Para clínicos, isso permitiria que eles realizassem um teste genético rápido para identificar pacientes com maior risco de lesão hepática antes de prescrever medicamentos. Os resultados podem levar um médico a alterar a dosagem, solicitar exames de acompanhamento mais frequentes para detectar os primeiros sinais de danos ao fígado, ou troque os medicamentos completamente.

Para pesquisa de drogas, o teste pode ajudar a excluir pessoas com alto risco de lesão hepática de um ensaio clínico para que os benefícios de um medicamento possam ser avaliados com mais precisão.

A toxicidade hepática causou uma série de falhas de medicamentos ao longo dos anos. Takebe diz que os pacientes e o fabricante do medicamento ficaram desapontados quando um potencial tratamento para diabetes chamado fasigliam foi retirado em 2014 durante a fase 3 dos ensaios clínicos. Alguns dos participantes (a uma taxa equivalente a cerca de 1 em 10, 000) experimentaram níveis elevados de enzimas que sugeriram potencial lesão hepática.

Embora esses riscos possam parecer baixos, na época, não havia como prever quais pessoas desenvolveriam DILI, tornando a droga inaceitavelmente perigosa. Mas o novo escore de risco poligênico tornaria possível a produção de organóides do fígado que exibem variantes de risco importantes para determinar se uma droga é prejudicial antes mesmo que as pessoas a tomem.

Qual é o próximo?

Takebe e colegas demonstraram como produzir botões de fígado em grande escala em 2017 em um estudo publicado em Relatórios de Célula . A equipe melhorou o processo desde então, relatando sucesso em 2019 em Metabolismo Celular na engenharia de organóides do fígado que modelam doenças.

Contudo, mais pesquisas envolvendo uma população mais diversa são necessárias para confirmar os achados iniciais e aumentar o teste de triagem DILI para uso potencialmente generalizado, Takebe diz.

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