Polygen risikoscore kan forutsi risiko for legemiddelindusert leverskade

Forskere som jobbet med en måte å bestemme levedyktigheten til partier med små leverorganoider har oppdaget en testmetode som kan ha langt bredere implikasjoner.

Studien deres publiserte 7. september, 2020, i Naturmedisin , rapporter som identifiserer en "polygen risikoscore" som viser når et stoff, det være seg en godkjent medisin eller en eksperimentell, utgjør en risiko for legemiddelindusert leverskade (DILI).

Arbeidet ble utført av et konsortium av forskere fra Cincinnati Children's, Tokyo Medical and Dental University, Takeda Pharmaceutical Co. i Japan, og flere andre forskningssentre i Japan, Europa og USA. Funnene tar et stort skritt mot å løse et problem som har frustrert stoffutviklere i årevis.

Så langt har vi på forhånd ikke hatt noen pålitelig måte å avgjøre om medisiner som vanligvis fungerer bra hos de fleste, kan forårsake leverskade blant noen få. "

Jorge Bezerra, MD, Regissør, Avdeling for gastroenterologi, Hepatologi og ernæring hos Cincinnati Children's

"Det har fått en rekke lovende medisiner til å mislykkes under kliniske studier, og i sjeldne tilfeller, kan også forårsake alvorlig skade fra godkjente medisiner. Hvis vi kunne forutsi hvilke individer som ville være mest utsatt, vi kunne foreskrive flere medisiner med større selvtillit, "sier Bezerra, som ikke var involvert i studien.

Nå kan den pålitelige testen være rett rundt hjørnet.

"Vår genetiske poengsum vil potensielt komme mennesker direkte til gode som et forbrukerdiagnostisk-lignende program, som 23andMe og andre. Folk kan ta den genetiske testen og vite risikoen for å utvikle DILI, "sier tilsvarende forfatter Takanori Takebe, MD, en organoidekspert hos Cincinnati Children's som har studert måter å dyrke leverknopper på for stor bruk i forskning.

Teamet utviklet risikoscore ved å analysere hundrevis av genomomfattende assosiasjonsstudier (GWAS) som hadde identifisert en lang liste med genvarianter som kan indikere en sannsynlighet for en dårlig reaksjon i leveren på forskjellige forbindelser. Ved å kombinere dataene og bruke flere matematiske vektingsmetoder, teamet fant en formel som ser ut til å fungere.

• Risikoscore tar mer enn 20, 000 genvarianter tatt i betraktning.
• Teamet bekreftet poengets prediksjonskraft i cellekultur, i organoid vev og ved å bruke pasientens genomiske data som allerede er registrert.
• Poengsummen var gyldig i tester som involverte mer enn et dusin medisiner:cyklosporin, bosentan, troglitazon, diklofenak, flutamid, ketokonazol, karbamazepin, amoksicillin-klavulanat, metapyrilen. tacrine, acetaminophen og tolkapon.
• Testen fungerer for forskjellige typer medisiner fordi poengsummen fokuserer på et sett med vanlige mekanismer involvert i hvordan leveren metaboliserer et stoff, inkludert oksidantstressveier i leverceller og endoplasmatisk retikulum (ER) stress-en forstyrrelse av cellefunksjonen som skjer når proteiner ikke kan brette seg ordentlig.

Hvordan kan en risikoscore hjelpe?

For klinikere, Dette vil tillate dem å kjøre en rask genetisk test for å identifisere pasienter med høyere risiko for leverskade før de foreskriver medisiner. Resultatene kan be en lege om å endre dosen, bestille hyppigere oppfølgingstester for å få tidlige tegn på leverskade, eller bytte medisiner helt.

For medisinforskning, testen kan hjelpe til med å ekskludere personer med høy risiko for leverskade fra en klinisk studie, slik at fordelene med en medisin kan vurderes mer nøyaktig.

Levertoksisitet har forårsaket en rekke legemiddelsvikt gjennom årene. Takebe sier at både pasienter og stoffprodusenten ble skuffet da en potensiell diabetesbehandling kalt fasigliam ble trukket tilbake i 2014 under kliniske fase 3 -studier. Noen av deltakerne (med en hastighet som tilsvarer omtrent 1 av 10, 000) opplevde forhøyede enzymnivåer som antydet potensiell leverskade.

Selv om slike risikoer kan virke lave, på den tiden var det ingen måte å forutsi hvilke mennesker som ville utvikle DILI, gjør stoffet uakseptabelt farlig. Men den nye polygeniske risikoscore vil gjøre det mulig å produsere leverorganoider som viser viktige risikovarianter for å avgjøre om et stoff er skadelig før folk noen gang tar det.

Hva blir det neste?

Takebe og kolleger demonstrerte hvordan man produserer leverknopper i masseskala i 2017 i en studie publisert i Cellerapporter . Teamet har forbedret prosessen siden, rapporterer suksess i 2019 i Cellemetabolisme ved konstruksjon av leverorganoider som modellerer sykdom.

Derimot, mer forskning som involverer en mer mangfoldig befolkning er nødvendig for å bekrefte de første funnene og for å skalere opp en DILI-screeningstest for potensielt utbredt bruk, Sier Takebe.

• Begrenset tarmbetennelse ved COVID-19
• Probiotika kan hjelpe til med å håndtere fedme hos yngre befolkning