Polygen risikoscore kan forudsige risiko for lægemiddelinduceret leverskade

Forskere, der arbejdede på en måde til at bestemme levedygtigheden af ​​partier med små leverorganoider, har opdaget en testmetode, der kan have langt bredere konsekvenser.

Deres undersøgelse blev offentliggjort den 7. september, 2020, i Naturmedicin , rapporter, der identificerer en "polygen risikoscore", der viser, når et lægemiddel, det være sig en godkendt medicin eller en eksperimentel, udgør en risiko for lægemiddelinduceret leverskade (DILI).

Arbejdet blev udført af et konsortium af forskere fra Cincinnati Children's, Tokyo Medical and Dental University, Takeda Pharmaceutical Co. i Japan, og flere andre forskningscentre i Japan, Europa og USA. Resultaterne tager et stort skridt mod at løse et problem, der har frustreret lægemiddeludviklere i årevis.

Hidtil har vi ikke på forhånd haft en pålidelig måde at afgøre, om en medicin, der normalt fungerer godt hos de fleste mennesker, kan forårsage leverskade blandt nogle få. "

Jorge Bezerra, MD, Direktør, Afdeling for gastroenterologi, Hepatologi og ernæring hos Cincinnati Children's

"Det har fået en række lovende medicin til at mislykkes under kliniske forsøg, og i sjældne tilfælde kan også forårsage alvorlig skade på grund af godkendt medicin. Hvis vi kunne forudsige, hvilke personer der ville være mest udsatte, vi kunne ordinere flere lægemidler med større tillid, "siger Bezerra, der ikke var involveret i undersøgelsen.

Nu er den pålidelige test måske lige om hjørnet.

"Vores genetiske score vil potentielt gavne mennesker direkte som en forbrugerdiagnostisk lignende applikation, såsom 23andMe og andre. Folk kunne tage den genetiske test og kende deres risiko for at udvikle DILI, "siger den tilsvarende forfatter Takanori Takebe, MD, en organoidekspert hos Cincinnati Children's, der har undersøgt måder at dyrke leverknopper på til stor brug i forskning.

Teamet udviklede risikoscoren ved at genanalysere hundredvis af genom-dækkende associeringsundersøgelser (GWAS), der havde identificeret en lang række genvarianter, der kunne indikere en sandsynlighed for en dårlig reaktion i leveren på forskellige forbindelser. Ved at kombinere dataene og anvende flere matematiske vægtningsmetoder, teamet fandt en formel, der ser ud til at fungere.

• Risikoscoren tager mere end 20, 000 genvarianter taget i betragtning.
• Holdet bekræftede scoreens forudsigelseskraft i cellekultur, i organoidt væv og ved hjælp af patientgenomiske data, der allerede er registreret.
• Scoren var gyldig i test, der involverede mere end et dusin medicin:cyclosporin, bosentan, troglitazon, diclofenac, flutamid, ketoconazol, carbamazepin, amoxicillin-clavulanat, methapyrilen. tacrin, acetaminophen og tolcapon.
• Testen fungerer for forskellige typer lægemidler, fordi scoren fokuserer på et sæt fælles mekanismer, der er involveret i, hvordan leveren metaboliserer et lægemiddel, herunder oxidant stressveje i leverceller og endoplasmatisk retikulum (ER) stress-en forstyrrelse af cellefunktionen, der sker, når proteiner ikke kan foldes ordentligt.

Hvordan kan en risikoscore hjælpe?

For klinikere, dette ville give dem mulighed for at foretage en hurtig genetisk test for at identificere patienter med større risiko for leverskade, før de ordinerer medicin. Resultaterne kan få en læge til at ændre doseringen, bestille hyppigere opfølgningstest for at fange tidlige tegn på leverskade, eller skifte medicin helt.

For narkotikaforskning, testen kan hjælpe med at udelukke personer med høj risiko for leverskade fra et klinisk forsøg, så fordelene ved en medicin kan vurderes mere præcist.

Levertoksicitet har forårsaget en række lægemiddelsvigt gennem årene. Takebe siger, at både patienter og lægemiddelproducenten var skuffede, da en mulig diabetesbehandling kaldet fasigliam blev trukket tilbage i 2014 under kliniske fase 3 -forsøg. Nogle af deltagerne (med en hastighed svarende til cirka 1 ud af 10, 000) oplevede forhøjede enzymniveauer, der antydede potentiel leverskade.

Selvom sådanne risici kan forekomme lave, på det tidspunkt var der ingen måde at forudsige, hvilke mennesker der ville udvikle DILI, gør stoffet uacceptabelt farligt. Men den nye polygeniske risikoscore ville gøre det muligt at producere leverorganoider, der udviser vigtige risikovarianter for at afgøre, om et lægemiddel er skadeligt, før folk nogensinde tager det.

Hvad er det næste?

Takebe og kolleger demonstrerede, hvordan man producerer leverknopper i masseskala i 2017 i en undersøgelse, der blev offentliggjort i Cellerapporter . Teamet har forbedret processen siden, rapporterer succes i 2019 i Celle metabolisme ved konstruktion af leverorganoider, der modellerer sygdom.

Imidlertid, mere forskning, der involverer en mere mangfoldig befolkning, er nødvendig for at bekræfte de første fund og for at skalere en DILI-screeningstest til potentielt udbredt brug, Siger Takebe.

• Begrænset tarmbetændelse i COVID-19
• Probiotika kan hjælpe med at håndtere fedme hos yngre befolkning