Bra kolesterol skyddar levern från inflammation och skada,

studie visar Kroppens så kallade goda kolesterol kan vara ännu bättre än vi inser. Ny forskning från Washington University School of Medicine i St. Louis tyder på att en typ av högdensitetslipoprotein (HDL) har en tidigare okänd roll för att skydda levern från skador. Denna HDL skyddar levern genom att blockera inflammatoriska signaler som produceras av vanliga tarmbakterier.

Studien publiceras den 23 juli i tidskriften Vetenskap .

HDL är mest känt för att torka upp kolesterol i kroppen och leverera det till levern för bortskaffande. Men i den nya studien, forskarna identifierade en speciell typ av HDL kallad HDL3 som, när det produceras av tarmen, blockerar tarmbakteriesignaler som orsakar leverinflammation. Om den inte blockeras, dessa bakteriesignaler reser från tarmen till levern, där de aktiverar immunceller som utlöser ett inflammatoriskt tillstånd, vilket leder till leverskada.

Även om HDL har ansetts vara "bra kolesterol, 'läkemedel som ökar de övergripande HDL -nivåerna har fallit i oförmåga de senaste åren på grund av kliniska prövningar som inte visade någon fördel vid hjärt -kärlsjukdom. Men vår studie tyder på att höjningen av denna specifika typ av HDL, och specifikt höja det i tarmen, kan lova att skydda mot leversjukdom, som, som hjärtsjukdom, är också ett stort kroniskt hälsoproblem. "

Gwendalyn J.Randolph, Doktorsexamen, Seniorförfattare, den Emil R. Unanue framstående professor i immunologi

I studien, forskarna visade att HDL3 från tarmen skyddar levern från inflammation hos möss.

Varje form av tarmskada kan påverka hur en grupp mikrober som kallas gramnegativa bakterier kan påverka kroppen. Sådana mikrober producerar en inflammatorisk molekyl som kallas lipopolysackarid som kan resa till levern via portalvenen. Portvenen är det stora kärlet som levererar blod till levern, och det bär de flesta näringsämnen till levern efter att maten har absorberats i tarmen. Ämnen från tarmmikrober kan resa tillsammans med näringsämnen från maten för att aktivera immunceller som utlöser inflammation. På det här sättet, delar av tarmmikrobiomen kan driva på leversjukdom, inklusive fet leversjukdom och leverfibros, där levern utvecklar ärrvävnad.

Randolph blev intresserad av detta ämne genom ett samarbete med två Washington University -kirurger, Emily J. Onufer, MD, kirurgboende, och Brad W.Warner, MD, Jessie L. Ternberg PhD, MD, Framstående professor i barnkirurgi och chefskirurg vid St. Louis Children's Hospital, båda medförfattarna till studien. Vissa för tidigt födda barn utvecklar ett livshotande tillstånd som kallas nekrotiserande enterokolit, en inflammation i tarmen som kan kräva att en del av tarmen avlägsnas kirurgiskt. Även efter en framgångsrik tarmoperation, sådana barn utvecklar ofta leversjukdom, och Onufer och Warner ville förstå varför.

"De studerade detta problem i en musmodell av tillståndet:De tar bort en del av tunntarmen hos möss och studerar leverfibros som resulterar, "Randolph sa." Det fanns antydningar i litteraturen att HDL kan störa lipopolysackarids upptäckt av immunceller och att receptorn för lipopolysackarid kan vara kopplad till leversjukdom efter tarmoperationen.

"Dock, ingen trodde att HDL skulle flytta direkt från tarmen till levern, som kräver att den kommer in i portvenen, "sa hon." I andra vävnader, HDL färdas ut genom en annan typ av kärl som kallas ett lymfkärl som, i tarmen, länkar inte till levern. Vi har ett mycket trevligt verktyg i vårt labb som låter oss skina ljus på olika organ och spåra HDL från det organet. Så, vi ville lysa upp tarmarna och se hur HDL lämnar och vart det går därifrån. Så visade vi att HDL3 bara lämnar portvenen för att gå direkt till levern. "

När HDL3 gör denna korta resa nerför portvenen, det binder till ett protein som kallas LBP - lipopolysackaridbindande protein - som binder till den skadliga lipopolysackariden. När den skadliga lipopolysackariden är bunden till detta komplex, den blockeras från att aktivera immunceller som kallas Kupffer -celler. Dessa är makrofager som finns i levern och, när den aktiveras av lipopolysackarid, kan driva leverinflammation.

Som ett komplex av proteiner och fetter, HDL3 använder sitt partnerskap med LBP för att binda till lipopolysackarid. När LBP är en del av HDL3 -komplexet, det förhindrar att den skadliga bakteriemolekylen aktiverar lever Kupffer -celler och inducerar inflammation, enligt experiment utförda av författaren Yong-Hyun Han, Doktorsexamen, när han var postdoktor i Randolphs lab. Han är nu vid fakulteten vid Kangwon National University i Sydkorea.

"Vi tror att LBP, endast när den är bunden till HDL3, står fysiskt i vägen, så lipopolysackarid kan inte aktivera de inflammatoriska immuncellerna, "Sa Han." HDL3 döljer i huvudsak den skadliga molekylen. Dock, om LBP är bindande till lipopolysackarid och HDL3 inte finns, LBP kan inte stå i vägen. Utan HDL3, LBP kommer att utlösa starkare inflammation. "

Forskarna visade att leverskada är värre när HDL3 från tarmen reduceras, såsom från kirurgiskt avlägsnande av en del av tarmen.

"Operationen verkar orsaka två problem, "Sa Randolph." En kortare tarm betyder att det gör mindre HDL3, och själva operationen leder till ett skadligt tillstånd i tarmen, vilket gör att mer lipopolysackarid kan rinna över i portalblodet. När du tar bort den del av tarmen som gör mest HDL3, du får det värsta leverresultatet. När du har en mus som inte genetiskt kan göra HDL3, leverinflammation är också värre. Vi ville också se om denna dynamik fanns i andra former av tarmskada, så vi tittade på musmodeller av en fettrik kost och alkoholisk leversjukdom. "

I alla dessa modeller av tarmskada, forskarna fann att HDL3 var skyddande, bindning till den extra lipopolysackarid som frigörs från den skadade tarmen och blockerar dess nedströms inflammatoriska effekter i levern.

Forskarna visade vidare att samma skyddande molekylkomplex fanns i blodprover från människor, tyder på att en liknande mekanism finns hos människor. De använde också en läkemedelsförening för att öka HDL3 i tarmarna hos möss och fann att det var skyddande mot olika typer av leverskada. Medan läkemedlet endast är tillgängligt för djurforskning, studien avslöjar nya möjligheter för behandling eller förebyggande av leversjukdom, om det härrör från skador på tarmen som orsakas av fettrik kost, alkoholmissbruk eller fysisk skada, som från operation.

"Vi är hoppfulla att HDL3 kan tjäna som mål i framtida behandlingar för leversjukdom, "Randolph sa." Vi fortsätter vår forskning för att bättre förstå detaljerna i denna unika process. "

• Forskare utvecklar en överförbar och integrerande typ I CRISPR-baserad plattform för att redigera superbugs
• Mänskliga coronavirus behöver organiska material för att effektivt överföra mellan ytor