Godt kolesterol beskytter leveren mot betennelse og skade,

studie viser Kroppens såkalte gode kolesterol kan være enda bedre enn vi aner. Ny forskning fra Washington University School of Medicine i St. Louis antyder at en type høy tetthet lipoprotein (HDL) har en tidligere ukjent rolle i å beskytte leveren mot skade. Denne HDL beskytter leveren ved å blokkere inflammatoriske signaler produsert av vanlige tarmbakterier.

Studien er publisert 23. juli i journalen Vitenskap .

HDL er mest kjent for å tørke opp kolesterol i kroppen og levere det til leveren for avhending. Men i den nye studien, forskerne identifiserte en spesiell type HDL kalt HDL3 som, når det produseres av tarmen, blokkerer tarmbakterielle signaler som forårsaker leverbetennelse. Hvis den ikke er blokkert, disse bakterielle signalene beveger seg fra tarmen til leveren, der de aktiverer immunceller som utløser en inflammatorisk tilstand, som fører til leverskade.

Selv om HDL har blitt ansett som 'godt kolesterol, 'Legemidler som øker de generelle HDL -nivåene har falt i unåde de siste årene på grunn av kliniske studier som ikke viste noen fordeler ved hjerte- og karsykdommer. Men vår studie antyder at det å øke nivåene for denne spesifikke typen HDL, og spesielt å heve den i tarmen, kan holde løfte om beskyttelse mot leversykdom, hvilken, som hjertesykdom, er også et stort kronisk helseproblem. "

Gwendalyn J. Randolph, PhD, Seniorforfatter, the Emil R. Unanue Distinguished Professor of Immunology

I studien, forskerne viste at HDL3 fra tarmen beskytter leveren mot betennelse hos mus.

Enhver form for tarmskade kan påvirke hvordan en gruppe mikrober kalt gramnegative bakterier kan påvirke kroppen. Slike mikrober produserer et inflammatorisk molekyl kalt lipopolysakkarid som kan bevege seg til leveren via portalvenen. Portåren er det viktigste fartøyet som leverer blod til leveren, og den bærer de fleste næringsstoffene til leveren etter at maten er absorbert i tarmen. Stoffer fra tarmmikrober kan reise sammen med næringsstoffer fra mat for å aktivere immunceller som utløser betennelse. På denne måten, elementer i tarmmikrobiomet kan drive leversykdom, inkludert fettleversykdom og leverfibrose, der leveren utvikler arrvev.

Randolph ble interessert i dette emnet gjennom et samarbeid med to kirurger ved Washington University, Emily J. Onufer, MD, en kirurgisk beboer, og Brad W. Warner, MD, Jessie L. Ternberg PhD, MD, Fremstående professor i barnekirurgi og overlege ved St. Louis Children's Hospital, begge medforfattere av studien. Noen premature spedbarn utvikler en livstruende tilstand som kalles nekrotiserende enterokolitt, en betennelse i tarmen som kan kreve at en del av tarmen fjernes kirurgisk. Selv etter en vellykket tarmkirurgi, slike babyer utvikler ofte leversykdom, og Onufer og Warner ønsket å forstå hvorfor.

"De studerte dette problemet i en musemodell av tilstanden:De fjerner en del av tynntarmen hos mus og studerer leverfibrose som resulterer, "Randolph sa." Det var hint i litteraturen om at HDL kan forstyrre lipopolysakkarids påvisning av immunceller, og at reseptoren for lipopolysakkarid kan være knyttet til leversykdom etter tarmkirurgi.

"Derimot, ingen trodde at HDL ville bevege seg direkte fra tarmen til leveren, som krever at den kommer inn i portalvenen, "sa hun." I andre vev, HDL reiser ut gjennom en annen type kar som kalles et lymfekar som, i tarmen, henger ikke sammen med leveren. Vi har et veldig fint verktøy i laboratoriet vårt som lar oss skinne lys på forskjellige organer og spore HDL fra det organet. Så, vi ønsket å skinne lys på tarmen og se hvordan HDL forlater og hvor det går derfra. Slik viste vi at HDL3 bare går gjennom portalvenen for å gå direkte til leveren. "

Når HDL3 gjør denne korte reisen nedover portalvenen, det binder seg til et protein som kalles LBP - lipopolysakkaridbindende protein - som binder seg til det skadelige lipopolysakkaridet. Når det skadelige lipopolysakkaridet er bundet til dette komplekset, den er blokkert fra å aktivere immunceller som kalles Kupffer -celler. Dette er makrofager som bor i leveren og når den aktiveres av lipopolysakkarid, kan drive leverbetennelse.

Som et kompleks av proteiner og fettstoffer, HDL3 bruker sitt partnerskap med LBP for å binde seg til lipopolysakkarid. Når LBP er en del av HDL3 -komplekset, det forhindrer det skadelige bakteriemolekylet i å aktivere lever Kupffer -celler og indusere betennelse, ifølge eksperimenter utført av første forfatter Yong-Hyun Han, PhD, da han var postdoktor i Randolphs laboratorium. Han er nå på fakultetet ved Kangwon National University i Sør -Korea.

"Vi tror at LBP, bare når den er bundet til HDL3, står fysisk i veien, så lipopolysakkarid kan ikke aktivere de inflammatoriske immuncellene, "Sa Han." HDL3 skjuler i hovedsak det skadelige molekylet. Derimot, hvis LBP binder seg til lipopolysakkarid og HDL3 ikke er tilstede, LBP klarer ikke å stå i veien. Uten HDL3, LBP kommer til å utløse sterkere betennelse. "

Forskerne viste at leverskade er verre når HDL3 fra tarmen reduseres, for eksempel fra kirurgisk fjerning av en del av tarmen.

"Operasjonen ser ut til å forårsake to problemer, "Sa Randolph." En kortere tarm betyr at den gir mindre HDL3, og selve operasjonen fører til en skadelig tilstand i tarmen, som gjør at mer lipopolysakkarid kan renne over i portalblodet. Når du fjerner den delen av tarmen som gir mest HDL3, du får det verste leverutfallet. Når du har en mus som ikke genetisk kan lage HDL3, leverbetennelse er også verre. Vi ønsket også å se om denne dynamikken var tilstede i andre former for tarmskade, så vi så på musemodeller for et fettrikt kosthold og alkoholisk leversykdom. "

I alle disse modellene av tarmskade, forskerne fant at HDL3 var beskyttende, binder seg til det ekstra lipopolysakkaridet som frigjøres fra den skadede tarmen og blokkerer dens nedstrøms inflammatoriske effekter i leveren.

Forskerne viste videre at de samme beskyttende molekylære kompleksene var tilstede i blodprøver fra mennesker, antyder at en lignende mekanisme er tilstede hos mennesker. De brukte også en stoffforbindelse for å øke HDL3 i tarmen til mus og fant det å være beskyttende mot forskjellige typer leverskader. Selv om stoffet bare er tilgjengelig for dyreforsøk, studien avslører nye muligheter for behandling eller forebygging av leversykdom, om det stammer fra skade på tarmen forårsaket av fettrike dietter, overforbruk av alkohol eller fysisk skade, for eksempel fra kirurgi.

"Vi håper at HDL3 kan tjene som mål i fremtidige behandlinger for leversykdom, "Randolph sa." Vi fortsetter vår forskning for å bedre forstå detaljene i denne unike prosessen. "

• Forskere utvikler en overførbar og integrert type I CRISPR-basert plattform for å redigere superbugs
• Menneskelige koronavirus trenger organiske materialer for å overføre effektivt mellom overflater