Goede cholesterol beschermt de lever tegen ontstekingen en verwondingen,

Hoewel HDL wordt beschouwd als 'goed cholesterol, ' Geneesmiddelen die de algehele HDL-spiegels verhogen, zijn de afgelopen jaren uit de gratie geraakt vanwege klinische onderzoeken die geen voordeel lieten zien bij hart- en vaatziekten. Maar onze studie suggereert dat het verhogen van de niveaus van dit specifieke type HDL, en specifiek verhogen in de darm, kan veelbelovend zijn voor bescherming tegen leverziekte, die, zoals hartaandoeningen, is ook een groot chronisch gezondheidsprobleem."

Gwendalyn J. Randolph, doctoraat, senior auteur, de Emil R. Unanue Distinguished Professor of Immunology

In de studie, de onderzoekers toonden aan dat HDL3 uit de darm de lever beschermt tegen ontstekingen bij muizen.

Elke vorm van darmbeschadiging kan invloed hebben op hoe een groep microben, Gram-negatieve bacteriën genaamd, het lichaam kan beïnvloeden. Dergelijke microben produceren een ontstekingsmolecuul genaamd lipopolysaccharide dat via de poortader naar de lever kan reizen. De poortader is het belangrijkste vat dat de lever van bloed voorziet, en het vervoert de meeste voedingsstoffen naar de lever nadat het voedsel in de darm is opgenomen. Stoffen van darmmicroben kunnen samen met voedingsstoffen uit voedsel reizen om immuuncellen te activeren die ontstekingen veroorzaken. Op deze manier, elementen van het darmmicrobioom kunnen leverziekte veroorzaken, waaronder leververvetting en leverfibrose, waarin de lever littekenweefsel ontwikkelt.

Randolph raakte geïnteresseerd in dit onderwerp door een samenwerking met twee chirurgen van de Washington University, Emily J. Onufer, MD, een chirurgische bewoner, en Brad W. Warner, MD, de Jessie L. Ternberg PhD, MD, Distinguished Professor of Pediatric Surgery en hoofdchirurg in het St. Louis Children's Hospital, beide co-auteurs van het onderzoek. Sommige premature baby's ontwikkelen een levensbedreigende aandoening die necrotiserende enterocolitis wordt genoemd, een ontsteking van de darm waarbij een deel van de darm operatief moet worden verwijderd. Zelfs na een succesvolle darmoperatie, dergelijke baby's ontwikkelen vaak een leverziekte, en Onufer en Warner wilden begrijpen waarom.

"Ze bestudeerden dit probleem in een muismodel van de aandoening:ze verwijderen een deel van de dunne darm bij muizen en bestuderen de leverfibrose die het gevolg is, " zei Randolph. "Er waren aanwijzingen in de literatuur dat HDL zou kunnen interfereren met de detectie van lipopolysaccharide door immuuncellen en dat de receptor voor lipopolysaccharide in verband zou kunnen worden gebracht met leverziekte na de darmoperatie.

"Echter, niemand dacht dat HDL rechtstreeks van de darm naar de lever zou gaan, wat vereist dat het de poortader binnengaat, "zei ze. "In andere weefsels, HDL reist naar buiten door een ander type vat, een lymfatisch vat genaamd, dat, in de darm, sluit niet aan op de lever. We hebben een heel mooie tool in ons lab waarmee we licht op verschillende orgels kunnen laten schijnen en de HDL van dat orgel kunnen volgen. Dus, we wilden licht laten schijnen op de darm en zien hoe het HDL vertrekt en waar het vanaf daar naartoe gaat. Zo hebben we aangetoond dat HDL3 alleen via de poortader vertrekt om direct naar de lever te gaan."

Terwijl de HDL3 deze korte reis door de poortader maakt, het bindt aan een eiwit genaamd LBP - lipopolysaccharide bindend eiwit - dat bindt aan het schadelijke lipopolysaccharide. Wanneer het schadelijke lipopolysacharide aan dit complex wordt gebonden, het wordt geblokkeerd voor het activeren van immuuncellen die Kupffer-cellen worden genoemd. Dit zijn macrofagen die zich in de lever bevinden en, wanneer geactiveerd door lipopolysacharide, leverontsteking kan veroorzaken.

Als een complex van eiwitten en vetten, HDL3 gebruikt zijn samenwerking met LBP om te binden aan lipopolysaccharide. Wanneer LBP deel uitmaakt van het HDL3-complex, het voorkomt dat het schadelijke bacteriële molecuul de lever Kupffer-cellen activeert en ontstekingen veroorzaakt, volgens experimenten uitgevoerd door eerste auteur Yong-Hyun Han, doctoraat, toen hij een postdoctoraal onderzoeker was in het lab van Randolph. Han is nu verbonden aan de faculteit van Kangwon National University in Zuid-Korea.

"We denken dat LBP, alleen wanneer gebonden aan HDL3, staat fysiek in de weg, dus lipopolysaccharide kan de inflammatoire immuuncellen niet activeren, " zei Han. "HDL3 verbergt in wezen de schadelijke molecule. Echter, als LBP bindt aan lipopolysacharide en HDL3 niet aanwezig is, LBP kan niet in de weg staan. Zonder HDL3, LBP gaat een sterkere ontsteking veroorzaken."

De onderzoekers toonden aan dat leverbeschadiging erger is wanneer HDL3 uit de darm wordt verminderd, zoals bij chirurgische verwijdering van een deel van de darm.

"De operatie lijkt twee problemen te veroorzaken, "Zei Randolph. "Een kortere darm betekent dat het minder HDL3 maakt, en de operatie zelf leidt tot een schadelijke toestand in de darm, waardoor meer lipopolysacharide in het poortbloed terecht kan komen. Wanneer je het deel van de darm verwijdert dat de meeste HDL3 maakt, u krijgt de slechtste leveruitkomst. Als je een muis hebt die genetisch geen HDL3 kan maken, leverontsteking is ook erger. We wilden ook kijken of deze dynamiek aanwezig was in andere vormen van darmbeschadiging, dus keken we naar muismodellen van een vetrijk dieet en alcoholische leverziekte."

In al deze modellen van darmbeschadiging, de onderzoekers ontdekten dat HDL3 beschermend was, binding aan het aanvullende lipopolysaccharide dat vrijkomt uit de beschadigde darm en het blokkeren van de stroomafwaartse ontstekingseffecten in de lever.

De onderzoekers toonden verder aan dat dezelfde beschermende moleculaire complexen aanwezig waren in menselijke bloedmonsters, wat suggereert dat een soortgelijk mechanisme bij mensen aanwezig is. Ze gebruikten ook een medicijn om HDL3 in de darmen van muizen te verhogen en ontdekten dat het beschermend was tegen verschillende soorten leverbeschadiging. Hoewel het medicijn alleen beschikbaar is voor dieronderzoek, de studie onthult nieuwe mogelijkheden voor de behandeling of preventie van leverziekte, of het voortkomt uit schade aan de darm veroorzaakt door vetrijke diëten, overmatig alcoholgebruik of lichamelijk letsel, zoals van een operatie.

"We hebben goede hoop dat HDL3 als doelwit kan dienen in toekomstige therapieën voor leverziekte, " zei Randolph. "We zetten ons onderzoek voort om de details van dit unieke proces beter te begrijpen."

• Onderzoekers ontwikkelen een overdraagbaar en integratief type I CRISPR-gebaseerd platform om superbacteriën te bewerken
• Menselijke coronavirussen hebben organische materialen nodig om efficiënt tussen oppervlakken te kunnen worden overgedragen