Plos ONE: polimorfizmi enega nukleotida na enem Carbon Metabolism in raka požiralnika, želodca in jeter v kitajski Prebivalstvo

Povzetek

metabolizem One-ogljik (folata metabolizem) je pomembna pri rakotvornosti zaradi svoje vpletenosti v sintezi DNA in bioloških metilacijskih reakcij. raziskovali smo združenja posameznih nukleotidnih polimorfizmov (SNP) v folatov presnovno pot in tveganje treh prebavilih raka v študiji primerov in kontrol na osnovi prebivalstva v Taixing City, Kitajska, z 218 požiralnika primerov raka, primerov raka 206 želodec, 204 jetra primerov raka, in 415 zdravih nadzor prebivalstva. Udeleženci raziskave so bili opravljeni pogovori s standardiziranim vprašalnikom, in krvne vzorce smo zbrali po intervjujih. Mi genotipizacijo SNP na MTHFR
, MTR
, MTRR
, DNMT1
in ALDH2
geni, z uporabo PCR- RFLP, SNPlex ali TaqMan testi. Za račun za multiple primerjave in zmanjša možnost lažnih poročil, smo uporabili pol-Bayes (SB) krčenja analizo. Po krčenju in prilagoditvi za potencialne zavajajočih dejavnikov, smo ugotovili pozitivno povezavo med MTHFR
rs1801133 in rak želodca (vsaka T v primerjavi s C /C, SB odds-razmerje [sbor]: 1,79, 95% omejitev posteriorno: 1.18, 2,71) in rak jeter (sbor: 1.51, 95% meje posterior: 0.98, 2.32). Prišlo je inverzna povezava med DNMT1
rs2228612 in raka na požiralniku (koli G v primerjavi z A /A, sbor: 0.60, 95% omejitve posterior: 0,39, 0,94). Poleg tega smo zaznali potencialno heterogenost čez statusu alkohola, pitje za najbolj oddaljene regije, ki se nanašajo MTRR
rs1801394 do požiralnika (posterior homogenosti P
= 0,005) in raka na želodcu (zadnjo homogenosti P
= 0,004), in najbolj oddaljene regije, ki se nanašajo MTR
rs1805087 za raka na jetrih (posteriorno homogenost P
= 0,021). Med brezalkoholnih pivcev je alel varianta (alel G) teh dveh SNP obratno povezana s tveganjem teh raka; pozitivna povezava, medtem ko so opazili med vse alkoholne pivcev. Naši rezultati kažejo, da je genetski polimorfizmi, povezane z metabolizmom eno ogljika lahko povezano z rakom požiralnika, želodca in jeter. Heterogenost po statusu porabe alkohola združenj med MTR
/ MTRR
polimorfizmov in teh rakov opredeljuje možne interakcije med pitjem alkohola in poti presnove ena ogljika

Navedba. Chang SC, Chang PY, Butler B, Goldstein BY, Mu L, Cai L, et al. (2014) polimorfizmi enega nukleotida z One-Carbon presnovo in rakov požiralnika, želodca in jeter v kitajskega prebivalstva. PLoS ONE 9 (10): e109235. doi: 10,1371 /journal.pone.0109235

Urednik: Nathan A. Ellis, University of Arizona, Združene države Amerike

Prejeto: 5. februar 2014; Sprejeto: 9. september 2014; Objavljeno: 22 oktober 2014

Copyright: © 2014 Chang et al. To je odprtega dostopa članek razširja pod pogoji Creative Commons Attribution License, ki omogoča neomejeno uporabo, distribucijo in razmnoževanje v katerem koli mediju, pod pogojem, da prvotni avtor in vir knjižijo

Financiranje:. To delo je podprt v okviru Mednarodne zveze proti raku (UICC) Technology Transfer štipendijo (ICRETT) podelila dr Li-na Mu in fundacija za Avtor državnega Odlično doktorske disertacije LR Kitajska, št 200157, dodeljen dr . Lin Cai. Študija je bila tudi delno podprt z NIH National Institute of Environmental Health Sciences, National Cancer Institute, Ministrstvo za zdravje in človeške vire, podeljuje ES06718, ES 011667, CA09142, kot tudi raziskovalni program za Alper okoljskem Genomics na UCLA Jonsson celoviti Cancer Center in UCLA Raziskovalna enota Klinični Nutrition. Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

Zgornja prebavil (GI) rak so glavni vzrok obolevnosti in umrljivosti po vsem svetu. Na podlagi GLOBOCAN 2012 ocen, želodca, jeter in požiralnika raka so peti, šesti in osmi najpogostejši rak, oziroma z globalnim pojavom približno 2.189.829 novih primerov raka (15,5% vseh), in 1,868,700 smrti (22,8 % od celote) [1]. Večina teh primerov raka (1,694,874 primerov, 77,4%) se pojavljajo v manj razvitih državah. Kitajska sam predstavlja skoraj polovico vseh incidentov v prebavilih raka (1,023,072 primerov, 46,7%) [1].

Nadaljevanje raziskave o vključenosti posameznih nukleotidnih polimorfizmov (ang SNP) v nastanku teh treh zgornjih prebavilih raka ima bilo plodno. Posebnega pomena so SNP, ki se nahajajo znotraj genov, ki sodelujejo v folatov presnovo [2] - [4]. Folata ohranja stabilnost DNA, ki jih ureja DNA biosintezo, popravljanje DNA in DNA metilacijskega [5]. Novotvorbe se lahko razvijejo, če je to pot disregulated s izčrpavanje mikrohranil ali z vključitvijo polimorfizmov [5]. Več encimi sodelujejo pri presnovi eno ogljika, vključno z methylenetetrahydrofolate reduktaze (MTHFR), metionin sintaze (MTR), metionin sintaza reduktaze (MTRR), DNA metiltransferaz (DNMTs), in mitohondrijsko aldehid dehidrogenaze 2 (ALDH2). MTHFR, MTR in MTRR so vključeni v sintezo DNA, in ustvarjanje S-adenozilmetionina (SAM) -a univerzalne metil-donator za metilacijskih reakcij. DNMTs katalizirajo DNA metilacije in ponovitev metilacije vzorce. ALDH2 je odgovoren za presnovo acetaldehid, ki nastane med presnovo alkohola. Alkohol in acetaldehid lahko zavirajo absorpcijo folata in škoduje DNA metilacije [6].

Vloga folata in presnove ena ogljika v zgornjih prebavilih raka ni povsem jasen. Študije na živalih, če nekaj dokazov za vpliv nizkih folata ravni v oksidativni stres, DNA metilacije in hepatocarcinogenesis [7], [8]; visok vnos folata pa se lahko poveča globalno DNA metilacije in zmanjša tveganje za nastanek raka želodca [9], [10]. Epidemiološke študije so pokazale, da lahko genski polimorfizem genov v poti presnovno ena ogljika moduliranje tveganje požiralnika in želodca raka [4]. Vendar pa objavljeni rezultati so sumljiva in omejena glede na število genov /polimorfizmi, ki se preiskujejo. Možna sprememba, ki jo s tem povezanih mikrohranil in znanih dejavnikov tveganja je redko raziskati. Zato se glede na pomen presnove ena ogljika v zgornjem razvoju raka GI, smo pregledali povezav med osmimi SNP v genih na poti presnove ena ogljika in raka požiralnika, želodca in jeter v kitajskega prebivalstva. Smo ocenili tudi heterogenost združenj po različnih plasteh plazemskih mikrohranil (vključno folata, vitamina B12 in celotnega homocisteina) in znani dejavniki tveganja za te vrste raka.

Materiali in metode

izjava Etika

Ta študija je bila izvzeta po institucionalnem revizijskega odbora University of California v Los Angelesu (Certified izvzeto 02-248).

študija design in prebivalstva

podroben opis sistema zasnova študija je bila že objavljena [11], [12]. Na kratko, je bila ta študija, ki temelji prebivalstvo primerov in kontrol poteka v Taixing City, Jiangsu Province, China. Upravičeni primerov je bilo na novo diagnosticiranih bolnikov s patološko ali klinično potrjena raka na požiralniku (med 1. junijem in 30. decembra 2000), raka na želodcu (med 1. junijem in 30. decembra 2000), in rak jeter (med 1. januarjem in 30. junija 2000) poročali, da je tumor tajništvu Taixing CDC. Druga merila vključitev vključno pa 20 let ali več, v stabilnem zdravstvenem stanju, ki ga zdravnik, rezidenčnem v Taixing določene za 10 ali več let, in pripravljenost za sodelovanje. Skupno 218 požiralnika primerov raka, 206 primerov raka želodca, in 204 primerov raka jeter sodelovala, kar predstavlja 67, 65 in 57%, v tem zaporedju, vseh na novo odkritih bolnikov z rakom.

Kontrole so bile naključno izbrane med zdravimi prebivalci od Taixing City z razmerjem 02:03 frekvenčno ujemanje kombinirane primera skupine za 5-letnih starostnih skupinah (20-24 do 80-84), spol, in rezidenco (vasi na podeželju okrožje ali v urbanem stanovanjskem bloku v središču Taixing mesto). Obstaja 23 okrožja (podeželje) in eno osrednje mesto (mestno območje) v Taixing City. Vsak podeželsko okrožje je sestavljen iz 10-12 vasi, in osrednje urbano območje obsega 10-12 stanovanjskih blokov. Drugi kriteriji za vključitev so bila enaka kot v primerih. so pristopili skupno 464 možnih kontrol, in 415 (89,4%) privolil v sodelovanje.

Epidemiološke zbiranje podatkov

Vse zaposli primerov in kontrol zaključila standardni vprašalnik usposobljeni anketarji upravlja. Intervjuji potekalo bodisi v domovih udeležencev, v bolnišnicah (za primere), ali v okrožju zdravnikovi pisarni (za kontrolo). primerov raka so ponavadi razgovor v 6 mesecih po diagnozah. Vprašalnik zbirajo podrobne informacije o demografskih dejavnikov, trenutne višine in teže, prehransko zgodovine, tobak zgodovine kajenje, zgodovine alkohol pitje, čaj pivskih navad pri delu zgodovine, družinska zgodovina raka, in fizične aktivnosti.

Laboratorijski testi

Vsak udeleženec študija pod pogojem, 5-ml periferne krvi vzorec po svojih intervjujih. DNK smo izolirali iz krvnih strdkov po metodi, fenol-kloroform. Hepatitis B površinski antigen virusa (HBsAg), IgG protitelesa za virus hepatitisa C (HCV) in IgG protiteles za CagA- Helicobacter pylori
(H. pylori
) so bile izmerjene z encimsko vezani immunosorbant test (ELISA) z uporabo kompletov iz reagent Company bolnišnici Shanghai za nalezljive bolezni (Shanghai, Kitajska), v Šanghaju Huamei biološki Company (Shanghai, Kitajska), in reagent Company Shanghai Biotechnology Industry Park (Pudong, Šanghaj, Kitajska), oz. Plasma Aflatoksin ravni B1 (AFB1) -albumin adukt smo določili z ELISA testom, kot je opisano zgoraj [13], z uporabo prostega aflatoksina (Supelco) za standarde vsebnosti aflatoksina. Primerjava med prostih in vezanih standardi vsebnosti aflatoksina, je pokazala razmerje log-linearni, kar nam omogoča, da bi ocenili absolutne vrednosti vzorcev. Plasma folata in vitamina B12 so bile izmerjene z uporabo konkurenčnega radioassay z jod 125 označenega folata in kobalta 57 označenih vitamin B12 kot sledljive snovi (Quantaphase II B12 /folatov radiobinding kit, Bio-Rad, CA). Plazma skupno homocisteina (tHcy) v krvi so bile izmerjene z uporabo komercialno na voljo kemiluminiscenčnega imunsko sistem (IMMULITE 1000 Automated analizatorja, DPC, Los Angeles, CA).

Izbrali smo osem SNP iz MTHFR
, MTR
, MTRR
, DNMT1
in ALDH2
geni, ki temeljijo na naslednjih merilih: 1) SNP, ki so funkcionalno ali potencialno funkcionalne (SNP nahajajo v kodiranju, 3'in 5'-neprevedene regije); 2) SNP smo že poročali, da je povezana z zgornjim prebavilih raka; in 3) SNP z manjšimi alelov frekvenco najmanj 5% v Nacionalnem centru za podatkovno bazo Biotechnology Information SNP. Genotipizacije je bila izvedena s pomočjo TaqMan ( MTR
rs1805087, MTRR
rs1532268 /rs1801394 in ALDH2
rs886205) ali SNPlex ( DNMT1
rs2228612 in ALDH2
rs2238151) test, kot je opisano zgoraj (Applied Biosystems Life Technologies, Foster City, CA) [14], ali z analizo PCR-RFLP ( MTHFR
rs1801133 in ALDH2
rs671), spremenjen od prej objavljenih metod [15], [16]. Stopnje genotipizacija klicev je bilo več kot 97% za TaqMan in PCR-RFLP metode, in več kot 80% pri testu SNPlex. Ponovljivost je bila 98% za SNPlex testom (3% naključno dveh vzorcih) v [17], in 100% za TaqMan testnimi (10% naključno dveh vzorcih) v.

Statistična analiza

Včasih smo Pearsonov hi-kvadrat test za Hardy-Weinberg ravnovesje (HWE) za porazdelitev genotipov frekvenc osmih SNP v samo kontrol. Testiranje za HWE med kontrolami je pogosto uporabljena predhodni postopek nadzora kakovosti v genetskih asociacijskih študij za identifikacijo sistemskih napak genotipizacije v nepovezanih posameznikov. Analizirali smo vsako združenje SNP-raka v okviru sodelovanja prevladujoča, log-linearne, dominanten in recesivnih genetskih modelov, s pomočjo brezpogojne logističnih regresijskih modelov za izračun razmerja obetov (OR) in 95% intervali zaupanja (CIS). Modeli vključeni starostno usklajene kategorije, spol, prebivališče (mestno /podeželsko), izobraževanje (nepismenosti /osnovna šola /višje od srednje šole), indeks telesne mase (BMI, trajno), naprava Pack-let (trajno), pogostost porabe alkohola ( nikoli /včasih /pogosto /vsak dan), H. pylori
okužba (rak želodca, negativen /pozitiven), HBsAg status (rak jeter, negativne /pozitivne) in plazma AFB1-albumin ravni adukt v kvintilom (rak jeter, ocenjena kvintilni: < 222,7, 222,7-344,2, 344.2- 442,6, 442,6-588,5, in > 588,5 fmol /mg). Za prilagoditev za preostale zavajajočih učinkov starosti, smo vključili tudi odklon starosti vsakega posameznika od povprečne starosti v vsaki starostni kategoriji [18]. Opozarjamo, da se število spremenljivk prilagajanja lahko vpliva genetskih variacij, saj prihaja do te spremenljivke kasneje. V najboljšem primeru, naše ocene so za neposredne učinke genotipa, in sicer lahko čez prilagojeni ali presenetljivi glede nenadzorovanih dejavnikov, ki vplivajo tako spremenljivke prilagajanja in rezultate [19]. Tako smo preverili ocene za neposredna genotipov učinkov proti ocene prilagodijo le za starost in spol.

smo dodatno izvedli stratifikacije analizi, heterogenost po plasteh mikrohranil ali spremenljivih dejavnikov tveganja, vključno plazme mikrohranil (folata, vitamina B12, in tHcy), stanje, uživanje alkohola kajenje, H. pylori
okužba (rak želodca), stanje HBsAg (rak jeter) in plazemske AFB1 (rak jeter). Uporabili smo ocenjene srednje ravni v okviru nadzora na dichotomize plazemske koncentracije folata (12,76 nmol /l), vitamin B12 (228,88 pmol /l), tHcy (9,5 mol /l), in AFB1 (388,95 fmol /mg). Uporabili smo prevladujoč genetski model, ki predpostavlja, da je učinek alel varianto prevladujoči če je razmerje med najbolj oddaljenih regij primerjali varianta alel homozigoti za heterozigotov manjša od tiste, ki primerjajo heterozigotov do skupnih alelov homozigoti; sicer pa smo uporabili recesivno genetsko modela. Ocenili smo neenakomernosti po plasteh s testi razmerje verjetnosti s primerjavo modelov z in brez pogojev izdelka.

Da bi zmanjšali tveganje za večkratno primerjavo artefaktov in redko-podatkov pristranskosti, smo uporabili pol-Bayesova (SB) krčenje ( kaznovan-verjetnost) metodo za oceno genotipa koeficientov [20]; Ocene odds-razmerje bomo poročajo so antilogs teh koeficientov. Ocena krčenje je bilo v veliki meri priporočajo kot alternativa boljša Bonferroni v statistični literaturi za odpravo večkratno testiranje artefaktov v primerjalnih študijah [21] - [24]. V oceni krčenje, namesto da bi spreminjali raven alfa, smo nazadovati ( "skrči") ocene v smeri nič do stopnje, ki je sorazmerna ocenjene variance in obratno sorazmerna s predhodnimi varianc v. Pred varianca igra vlogo, ki je podoben prilagojenim a s tal, s tem, da manjše vrednosti ustrezajo strožje zavrnitev /odkrivanje merila, s a = 0 in v = 0 čemer spodnje meje prilagajanja na kateri zavrnitev null nemogoče. Na drugi skrajnosti, ni treba prilagajati se pojavi, ko z izvirno vrednost a ali veliko (dejansko neskončno) vrednost za v.

V naši raziskavi smo dodeljena predhodno varianco 0,50 in predhodno srednjo ALI = 1 (ni združenje), ki ima za posledico 95% predhodnega verjetnosti spadajo v intervalu 0,25, 4. To potegne opažene združenja proti null do stopnje, ki bi nastali, če bi prišlo prejšnji null eksperiment opazovanju 4 /v = 8 primeri skupaj in bilo je združila s tekočih podatkov [20], [25]. Ko različne stratum specifične SNP učinke bilo dovoljeno, kot je v stratificiran analizah je pred varianca zmanjšal na 0,25, kar ustreza variance 0,50 za koeficient proizvoda sloj-SNP (interakcije). Za vsako SB zadnjo oceno, smo nadalje določajo usmeritve (enostransko) SB P-vrednosti, ki so enaka posteriorno verjetnost, da je ocena točka na napačni strani nično na podlagi prilagojenega modela in krčenja Pridigarji [26], [27].

Če povzamemo združenja 8 SNP za vsako od treh zgornjih prebavilih raka, smo zgradili polygenetic oceno tveganja (PRS) [28]. PRS je bila izračunana kot tehtano vsoto genotipa tveganja (na podlagi bodisi dominantna oziroma recesivni modelu kot v stratumov analiz) šteje, kjer se je teža za vsak SNP določi s polpriklopnika Bayes prijavite ali njegove povezavi z vsako raka v popolnoma prilagojena modelu. PRS je bila ocenjena le med tistimi, ki so imeli popolne podatke genotipov na vseh 8 SNP, ki vključujejo 126 ezofagealna primerov raka, 125 primerov raka na želodcu, 142 primerov raka jeter in 287 kontrol. (Največja minimalna minus) razpon PRS za vsako raka je bil razdeljen na tri enakomerno kategorijah; ti razponi so 0,11 do 2,05 za rakom na požiralniku, 0 do 1,91 za raka na želodcu in 0 do 1,40 za raka na jetrih. analize podatkov smo izvedli s pomočjo SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Rezultati

V primerjavi s kontrolno skupino prebivalstva, primerov raka večinoma je za kadilce, je imela nižjo ITM in nižjo izobrazbo stopnje (tabela 1). Požiralnika in želodca primerov raka je bila starejša od kontrole, medtem ko je bilo primerov raka jeter najmlajše. bolniki z rakom jeter je imela najvišjo moški-to-žensko razmerje 3,53, in so najbolj verjetno, da uživajo alkohol; bolniki z rakom požiralnika pili pogosteje od drugih primerov raka in nadzora v tej študiji. Za dejavnikov tveganja, značilnih za vsako mesto raka, nismo upoštevali različno frekvenco H. pylori
okužbe med bolniki in kontrol z rakom želodca. V primerjavi s kontrolno skupino, bolniki z rakom jeter so pokazale višji odstotek HBsAg pozitivnih (65 v primerjavi z 25%), anti-HCV pozitiven (9 v primerjavi s 3%), in so imeli višje AFB1-albumin ravni adukt v plazmi (30 vs 20% 5 ^{th petine)}

Tabela 2 prikazuje ocen SB odds-razmerja (sbor) za vsak SNP raka združenje osmih SNP.; Tabela S1, S2, S3, S4, S5, S6 kaže stratifikacije združenja in Slika 1 povzema izbrane rezultate. Genotip porazdelitve med kontrolami pojavil združljiv s Hardy-Weinberg ravnotežja, razen morda DNMT1
rs2228612, ki je imel P
= 0.010, pod tradicionalno alfa 0,05, vendar večji od Bonferroni- prilagojena vsebnost alfa 0,05 /8 = 0,006 (testiranje vseh osem SNP). Vendar smo ugotovili, da je ujemanje lahko pristranskost nadzoruje stran od ravnotežja, če se ujemajo dejavnike, povezane z obema SNP in raka.

smo že poročali pozitivne asociacije za alel T v MTHFR
rs1801133 z želodcem in rak jeter [11], [12]. V tej analizi, ta združenja ostala očitna po prilagoditvi confounder in SB krčenja (vsakem T v primerjavi s C /C, polno prilagojene sbor: 1.79, 95% omejitve posterior: 1.18, 2.71 za raka na želodcu; sbor: 1.51, 95% meje posterior: 0.98, 2.32 za raka na jetrih). V stratificiran SB analize, povezava med MTHFR
rs1801133 in želodčnega raka pojavila močnejša med posamezniki, ki so imeli nižje plazemske koncentracije folata, višjo plazemsko vitamin B12 ali ravni tHcy, in med kadilci (slika 1). Ni bilo jasno, združenje MTHFR
rs1801133 z požiralnika raka (tabela 2 in Tabele S1, S2, S3, S4, S5).

Čeprav ni jasno, na splošno povezanost med SNP v MTR
in MTRR
in vse rak glavni namen analize (tabela 2), heterogenost združevanja je predlagala stratificiran analize o uživanju alkohola, vključno z združenji MTR
rs1805087 z rak jeter (homogenost P
= 0,021) in MTRR
rs1801394 z obema požiralnika (homogenost P
= 0,005) in raka na želodcu (homogenost P
= 0,004). Medtem ko je G alelov nosilci MTR
rs1805087 bilo obratno povezana z rakom na jetrih med ne-pivcev (sbor: 0,57, 95% meje posterior: 0.31, 1.04), so pozitivno povezane z rakom na jetrih med pivci (sbor: 1,48, 95% posterior meje: 0,85, 2,57) (Slika 1). Podobno G alelov nosilci MTRR
rs1801394 bilo obratno povezana z požiralnika in želodčnega raka med ne-pivcev (sbor: 0,59, 95% omejitve posterior: 0,37, 0,94 za rakom na požiralniku, sbor: 0,49, 95% posteriorno omejitve: 0.30, 0.79 za raka na želodcu), vendar pozitivno povezana z rakom med pivci (sbor: 1.56, 95% omejitve posterior: 0.95, 2.56 za rakom na požiralniku, sbor: 1,39, 95% meje posterior: 0.83, 2.32 za raka na želodcu) ( . Slika 1)

DNMT1
polimorfizem je rs2228612 obratno povezana z rakom na požiralniku v prevladujočem genetskega modela (vsaka G v primerjavi z A /A, sbor: 0,60, 95% omejitev posteriorne: 0,39 , 0,94) (tabela 2). Med tremi ALDH2
SNP, rs671 je bila povezana z požiralnika raka na recesivno genetsko modela (A /A, v primerjavi s katero koli G, sbor: 1,76, 95% omejitev posteriorne: 0.96, 3.24). V stratificiran prilagojenih analiz, ALDH2
rs671 pojavil povezana z požiralnika raka pri posameznikih z nižji ravni v plazmi folata (A /A v primerjavi koli G, sbor: 2.12, 95% omejitev posteriorne: 1.01, 4.44) (slika 1) . ALDH2
rs2238151 pojavil obratno povezana z rakom na jetrih, če primerjamo T alel nosilce za tiste z genotipom C /C (starosti in spolu prilagojene sbor: 0,47, 95% omejitev posteriorne: 0,24, 0,92). Medtem ko nismo našli povezave med ALDH2
rs886205 in raka občutljivost v glavni učinek analize, sloj specifične sbor je predlagal, da ALDH2
rs886205 je pozitivno povezana z rakom na želodcu med udeleženci z višjo plazemsko vitamina B12 razredi (sbor: 1.87, 95% meje posterior: 1,09, 3,20) (slika 1)

Razen za analizo posameznih SNP modelov, smo tudi skupno analizo SNP z vključitvijo vseh 8 SNP v modelu. (tabela 3). Rezultati skupne analize ang SNP predlagal podobne združenja kot v posameznih modelih SNP, ampak 95% posterior intervali so bile širše.

Analiza na PRS predlagal približno podvojitev kvot za požiralnika in jeter, raka med posamezniki v najvišja kategorija PRS v primerjavi s tistimi v najnižjo kategorijo (sbor: 2.06; 95% meje posterior: 1.13, 3.77 za požiralnika raka in sbor: 2.09, 95% omejitev posteriornih: 1,05, 4,17 za raka na jetrih), z nekoliko manj skladnost v kategorijah raka želodca. V neprekinjenem analizi PRS rezultati predlagala podvojitev kvot za te tri zgornjih prebavilih raka z eno enoto (v dnevniku OR) povečanje PRS (tabela 4). Opozarjamo pa, da PRS analize ne upoštevajo za gradnjo rezultata iz podatkov, s čimer se lahko precenjujejo učinke in podcenjuje variabilnost v ocen.

Pogovor

Pregledali smo povezav med osmimi SNP genov, vključenih v metabolne poti na enem ogljika in občutljivost požiralnika, želodca in jeter, raka v kitajskega prebivalstva. Po uporabi SB metode krčenja in nadzor za potencialne confounders, smo ugotovili, da je vsaka T genotip MTHFR
rs1801133 je pozitivno povezana z obema želodca in raka na jetrih. Našli smo tudi obratno povezavo med različici G alela DNMT1
rs2228612 in raka na požiralniku. Poleg tega je naša študija je nakazala možne ALI razlike po vsej plasti uživanja alkohola, vključno z združenji MTRR
rs1801394 z požiralnika in raka na želodcu, in MTR
rs1805087 z rakom na jetrih. Kvote za zgornjih prebavilih raka so približno dvakrat za kitajske udeležence z eno enoto (v dnevniku OR) povečanje PRS.

V presnovo eno ogljika, MTHFR nepovratno katalizira pretvorbo 5,10-methylenetetrahydrofolate (5, 10-methyleneTHF) 5-methyltetrahydrofolate (5-methylTHF). 5,10-methyleneTHF je bistvena purinov in thymidilate sinteze, in 5-methylTHF je co-substrat za metiliranju homocisteina v metionin, kar je še dodatno pretvori v SAM za metilacijskih reakcij [5]. MTHFR
C677T (rs1801133) polimorfizem, ki ima za posledico alanin za valin menjavo, vodi do zmanjšane MTHFR encimske aktivnosti [29], zmanjšala 5-methylTHF in kopičenje 5,10-methyleneTHF v rdečih krvnih celicah [30].

Nizka MTHFR dejavnost je povezana s tveganjem povečanja raka zaradi slabe krvi 5-methylTHF in naglušne DNA metilacije. Nasprotno pa lahko zmanjša tveganje za nastanek raka s povečanjem razpoložljivosti 5,10-methyleneTHF za normalno sintezo DNK in preprečevanje uracil misincorporation in kromosomske lomljenje [5]. Čeprav dokazi v podporo teh hipotez šibka in ni v skladu [5] vzpostavi in vitro
študija je nakazala, da MTHFR
rs1801133 na stabilnost DNA metilacije je učinek site-specific in je lahko odvisna na folatov dostopnosti [31]. Ko je folata oskrba primerna ali visoko, alel T je MTHFR
povezana s povečanim metilacije genomske DNA iz celic raka kolona, ​​ampak zmanjšano DNA metilacije v celice raka dojke. Ko je folata dobava omejena, je ta varianta povezana z zmanjšanim in nespremenjeni metilacije DNA v debelo črevo in celice raka dojke, oziroma [31]. Uracil misincorporation je zmanjšala celic raka kolona izražanju MTHFR
alel T, in se je v celice raka dojke, ki izražajo isto varianto [31]. Ta site-specific razlika lahko deloma pojasni razliko v tveganju raka, povezanega z MTHFR
rs1801133 polimorfizma [4]. V epidemiološke študije kažejo, alel T za zmanjšanje tveganja debelega in dojk raka [32], [33], vendar pa poveča tveganje za raka požiralnika, želodca, jeter, mehurja, materničnega vratu in pljuč [2] - [4], [34] - [36]

v tej analizi z uporabo SB krčenje, smo potrdili naše predhodne ugotovitve pozitivnih povezav med alel T v MTHFR
rs1801133 in raka. želodec in jetra v tem taixing prebivalstva [11], [12], kar pomeni, da je motnja metilacije DNA, ki izhajajo iz te variante igra pomembno vlogo pri želodca in jeter rakotvornost. Nedavne metaanalize poročali podobna združenja (T /T v primerjavi s C /C, OR: 1,40, 95% CI: 1,19-1,66 za raka na želodcu; OR: 1,21, 95% IZ: 0,95-1,56 za raka na jetrih) [3], [4]. Poleg tega ZACHO sod. [4] poroča večjo povezavo med MTHFR
rs1801133 in želodčnega raka med študijskih populacijah brez utrdbe folne kisline (ALI: 1,60, 95% IZ: 1,36-1,88), v primerjavi s tistimi z utrdbe (OR: 1.15 95% iZ: 0,81-1,63), ki je podobna naši ugotovitve močnejše zveze med posamezniki z nižjimi ravnmi folata v plazmi. Za rakom na požiralniku, naši podatki kažejo povečano tveganje med MTHFR
alelov rs1801133 T nosilci (vsaka T vs. C /C, sbor: 1,25, 95% meje posterior: 0,85, 1,84), ki je v skladu z ugotovitvami iz meta-analizi 19 študij (C /T v primerjavi s C /C, ALI: 1,47, 95% CI: 1.32-1.63; T /T v primerjavi s C /C, ALI: 1,69, 95% CI: 1.49-1.91) [ ,,,0],2].

MTR in MTRR še dve drugi pomembni encimi, ki sodelujejo pri metabolizmu eno ogljika. MTR katalizira metilacije homocisteina do metionina. MTR
A2756G (rs1805087), skupno SNP vodi do zamenjave aspartatom z glicinom, je bil v veliki meri raziskana. Vendar pa je bilo opaziti nobenih očitnih združenja z rakom na naslednjih lokacijah: pljuč, prostate, glave in vratu, mehurja, požiralnika, želodca, dojke, ali debelega črevesa in danke [37] - [46]. MTRR obnavlja funkcionalno MTR preko redukcijske metilacije. Dve skupni polimorfizmi, MTRR
A66G (rs1801394, pretvori izolevcin na metionina) in C524T (rs1532268, spremeni serin na levcin), je bilo navedeno, da manj učinkovito regeneracijo vmesnem pregledu [47]. G alelov nosilci MTRR
rs1801394 so bila povezana s povečanim tveganjem za karcinomom jetrnih celic (HCC) [48]. Nasprotno, združenja, so v neskladju z drugimi malignimi boleznimi, vključno z požiralnika celic skvamozno (ESCC), raka na želodcu in kolorektalnega raka [37] [44] [49] - [53]. Večina raziskav, ki so preiskali MTRR
rs1532268 poročali nima zveze z debelega črevesa, želodca, dojke, in pljučnega raka [44], [51], [53] - [56]. Treba je imeti v mislih, pa je, da lahko očitne nedoslednosti in poročila, ki nimajo zveze odražajo pričakujemo le spremembo v P
-values ​​( "statistična značilnost"), namesto pravih spopadov.

Naša raziskava je opaziti sprememba odds-razmerje povezav med njimi MTR
/ MTRR
polimorfizmov in zgornjih prebavilih raka po uživanju alkohola, tudi po konzervativni SB krčenje. zdelo, uživanje alkohola, da so spremenjene odds-razmerja, ki se nanašajo MTR
rs1805087 za rakom na jetrih, in MTRR
rs1801394 na požiralniku in želodcu. alelov G nosilci teh dveh SNP so pozitivno povezana z rakom med pivce, in obratno povezana z rakom med ne-pivcev. . Matsuo et al, opazimo podobno ali spremembo [57]: G /G genotip nosilci MTR
rs1805087 pokazala večje tveganje za nastanek raka med alkoholom pivcev in manjše tveganje med ne-pivcev. Čeprav funkcionalnega učinka ni bila ugotovljena MTR /MTRR
polimorfizmi, naši rezultati so biološko verjetna, saj lahko alkohol motijo ​​presnovo eno ogljika z zaviranjem absorpcijo folata, zatiranju SAM sintezo in slabše DNA metilacije [6]. Alkohol lahko povzroči tudi zaviranje aktivnosti metionin sintaze [6]. Zato je možno, da je alel varianta teh dveh MTR /MTRR
polimorfizmov zaščitno za zgornji GO raka po okolju brez izpostavljenosti alkohol. Vendar pa postane škodljiv, ko je presnova eno ogljikovega prekinjena zaradi alkohola in njegovih metabolitov.

ALDH2 sodeluje pri presnovi alkohola z oksidacijo acetaldehid, skupina 2B rakotvorna snov za ljudi, za ocetno kislino. ALDH2
rs671 polimorfizma-znana varianta, ki se pojavlja izključno v azijskih populacijah, povzroča manjšo katalitsko učinkovitost ALDH2, in s tem postane manjši sposobnosti za odpravo acetaldehid [58]. ALDH2
rs671 alela (počasna vrsta) je bila povezana s povečanim tveganjem za raka glave in vratu ter rakom na požiralniku [59], [60]. V skladu s predhodnimi ugotovitvami, smo ugotovili pozitivno povezavo med A /A genotipom in raka na požiralniku v tej študiji, in nadalje poroča močnejše združenje med posamezniki z nižjimi ravnmi folata v plazmi. Acetaldehid posega tudi folata presnovo [6].

• Plos ONE: Želodec Virtual Non-Enhanced CT z drugo generacijo, Dual-Energy CT: Predhodni Study
• Plos ONE: Svetloba in elektronska mikroskopija Evropske Beaver (Castor fiber) želodca razkrivajo Unique morfoloških lastnosti z možno splošno biološki Pomen