PLOS NËMMEN: Single Nukleotid schiefgang vum One-Carbon Metabolismus an Cancers vun der Esophagus, Mo, a Liewer an enger chinesescher Bevëlkerung

Wat VerfÜgung

One-Kuelestoff ukuerbelt (Quartier ukuerbelt) ass wichteg als wéinst hirer Bedeelegung vun DNA Synthes a biologescher methylation Reaktioune vun carcinogenesis. Mir propagéieren den Associatiounen vun eenheetlechen Nukleotid schiefgang (SNPs) am Quartier metabolic Passerelle an de Risiko vun dräi gi Cancers zu enger Bevëlkerung-baséiert case-Kontroll studéieren an Taixing City, China, mat 218 esophageal Kriibs Fäll, 206 Mo. Kriibs Fäll, 204 Liewer Kriibs Fäll, an 415 gesond Bevëlkerung kontrolléiert. Etude souzen mat engem standardiséierte Questionnaire Interview, a Blutt Echantillon waren nom Interviewen gesammelt. Mir genotyped SNPs vun der MTHFR VerfÜgung, MTR VerfÜgung, MTRR VerfÜgung, DNMT1 VerfÜgung, an ALDH2 VerfÜgung Genen, mat PCR- RFLP, SNPlex, oder TaqMan assays. Fir verschidde Vergläicher Kont an de Chancen vun falschen Reportagen reduzéieren, mir geschafft semi-Bayes (SB) ageet Analyse. No ageet a fir potentiell confounding Faktoren ugepasst, fonnt mir positiv Associatiounen tëscht MTHFR VerfÜgung rs1801133 an Mo. Kriibs (all T versus C /C, SB Chance-Verhältnis [SBOR]: 1,79, 95% posterior Grenzen: 1,18, 2.71) an Liewer Kriibs (SBOR: 1,51, 95% posterior Grenzen: 0,98, 2.32). Et gouf en ëmgedréit, et gesäit association tëschent DNMT1 VerfÜgung rs2228612 an esophageal Kriibs (all G versus E /A, SBOR: 0,60, 95% posterior Grenzen: 0,39, 0.94). Zousätzlech, nogewise mir Potential heterogeneity ganze Alkohol drénken Statut fir Örs Liewewiesen MTRR VerfÜgung rs1801394 zu esophageal (posterior homogeneity P VerfÜgung = 0.005) an Mo. Kriibs (posterior homogeneity P VerfÜgung = 0.004), an Örs Liewewiesen MTR VerfÜgung rs1805087 un Liewer Kriibs (posterior homogeneity P VerfÜgung = 0.021). Vun den Net-Alkohol drénken, abezuelt allele (allele G) vun dësen zwou SNPs war inversely mam Risiko vun deene Cancers verbonnen; während engem positive Veräin huet ënnert jee-Alkohol drénken observéiert. Eis Resultater hindeit, datt genetesch schiefgang Zesummenhang zu eent-Kuelestoff ukuerbelt vläicht mat Cancers vun der esophagus, Mo, an Liewer verbonne ginn. Heterogeneity ganze Alkohol Konsum Zoustand vun den Associatiounen tëscht MTR VerfÜgung / MTRR VerfÜgung schiefgang an dës Cancers beweist Potential Interaktiounen tëschent Alkohol drénken an ee-Kuelestoff metabolic Passerelle VerfÜgung

Fro:. Chang SC, Chang nëmmen, Butler B, Goldstein BY Mu L, Cai L, et al. (2014) Single Nukleotid schiefgang vum One-Carbon Metabolismus an Cancers vun der Esophagus, Mo, a Liewer an enger chinesescher Bevëlkerung. PLoS NËMMEN 9 (10): e109235. Doi: 10.1371 /journal.pone.0109235 VerfÜgung

Redakter: Nathan A. Ellis, Universitéit vun Arizona, Vereenegt Staate vun Amerika VerfÜgung

Arnaque: 5 Februar 2014; Akzeptéiert: 9 September 2014; Publizéiert: 22 Oktober 2014 VerfÜgung

Copyright: © 2014 Chang et al. Dëst ass eng oppen-Zougang Artikel ënnert de Bedingunge vun der Lizenz BY Creative Commons verdeelt, déi bereet benotzen Genehmegungen, Distributioun, an Reproduktioun vun all mëttelgrouss, gëtt d'Original Auteur an d'Quell Kaiser sinn VerfÜgung

Funding:. Dës Aarbecht ass am Kader vun der International Union Géint Cancer (UICC) Technology Transfer Gemeinschaft (ICRETT) ausgezeechent zu Dr. Li-Na Mu a vun der Fondatioun fir den Auteur vun National exzellent Promotioun Präisdréier vun PR China, Nr 200157, Eelefmeter fir Dr ënnerstëtzt . Lin Cai. D'Etude gouf och deelweis vun der NIH National Institut vun Ëmweltpolitik Gesondheet Sciences, National Cancer Institut, Chiffer vu Gesondheet a Mënscherechter Services ënnerstëtzt, Stipendien ES06718, ES 011667, CA09142, souwéi d'Alper Research plangen vun Ëmweltpolitik Genomics vun der VERSTÄNNEG Jonsson Aneneegräifend Cancer Center an der VERSTÄNNEG Séminairen Ernährung Research Eenheetspräis. D'funders hu keng Roll am Etude Design, Daten Kollektioun an Analyse, Décisioun, oder Virbereedung vun der mëttelalterlech Handschrëft ze publizéieren VerfÜgung

Wettsträit Interessen:.. D'Auteuren hunn deklaréiert, datt keng Competitioun Interessen existéieren VerfÜgung

Aféierung VerfÜgung

Uewerstad gastrointestinal (gi) Cancers si grouss Ursaachen vun morbidity a veruerteelt uechter d'Welt. Baséierend op GLOBOCAN 2012 geschat, Mo, Liewer, an esophageal Cancers sinn der fënnefter, sechsten, an aachte heefegen Cancers, respektiv, mat engem globale Heefegkeet vu ronn 2.189.829 nei Kriibs Fäll (15.5% vun de ganzen), an 1.868.700 Doudesfäll (22.8 % vum ganzen) [1]. D'Majoritéit vun dëse Kriibs Fäll (1,694,874 Fäll, 77,4%) stattfannen manner entwéckelt Länner. China eleng Konte fir bal d'Halschent vun all Tëschefall gi Cancers (1,023,072 Fäll, 46,7%) [1]. VerfÜgung

dëser Fuerschung iwwert d'Bedeelegung vun eenheetlechen Nukleotid schiefgang (SNPs) an der etiology vun dësen dräi iewescht gi Cancers huet schonn gesin. Vun allem interesséiert sinn der bannent Genen wellkomm SNPs am Quartier ukuerbelt Équipe [2] - [4]. Quartier ënnerhält DNA Stabilitéit vun DNA biosynthesis Regulatioun, DNA Reparatur a DNA methylation [5]. Neoplasms kann entwéckelen, wann dës Passerelle duerch d'Ausschöpfung vun micronutrients oder duerch d'Aktivitéiten vun schiefgang [5] disregulated ass. Puer Enzymen sinn an eent-Kuelestoff ukuerbelt, dorënner de methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), methionine synthase (MTR), methionine synthase reductase (MTRR), DNA methyltransferases (DNMTs), an Kënschtlech aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) Équipe. MTHFR, MTR, an MTRR sinn zu DNA Synthes, an d'Generatioun vun S-adenosylmethionine (SAM): lount Iech universal Duerch-Donateur fir methylation Reaktioune Équipe. DNMTs Meat DNA methylation an methylation Musteren behaapten. ALDH2 ass responsabel fir während Alkohol ukuerbelt generéiert acetaldehyde metabolizing. Alkohol an acetaldehyde kann Quartier Tellur a leider DNA methylation [6]. VerfÜgung

D'Roll vun Quartier an eent-Kuelestoff ukuerbelt an ieweschter gi Cancers ass net ganz verstan inhibit. Déier Studien puer Beweiser fir en Effekt vun niddereg Quartier Niveauen am oxidative Stress, DNA methylation gëtt, an hepatocarcinogenesis [7], [8]; iwwerdeems héich Quartier ofgeroden gastric Kriibs Risiko global DNA methylation an reduzéieren Erhéijung kënnt [9], [10]. Epidemiologic Studien hu proposéiert, datt genetesch schiefgang vun Genen zu eent-Kuelestoff metabolic Passerelle kéint de Risiko vun esophageal an gastric Kriibs [4] well. Allerdéngs, publizéiert Resultater sinn inconclusive a limitéiert wat vun der Zuel vun de Genen /schiefgang propagéieren ginn. Méiglech Ännerunge vun Zesummenhang micronutrients a bekannte Risiko Facteuren huet erfreet lant ginn. Dofir, d'Bedeitung vun engem-Kuelestoff ukuerbelt an ieweschter gi Kriibs Entwécklung que, iwwerpréift mir den Associatiounen tëscht aacht SNPs zu Genen zu eent-Kuelestoff metabolic Passerelle an Cancers vun der esophagus, Mo, a Liewer an enger chinesescher Populatioun. Mir och heterogeneity vun den Associatiounen ganze verschiddene strata vu Plasma micronutrients (dorënner Quartier, Vitamin B12, an total homocysteine) bewäert a bekannt Risiko Facteure fir dësen Cancers. VerfÜgung

spontan a Methode VerfÜgung

IFLA- Ausso

war Dës Etude vun der institutioneller review Verwaltungsrot vun der Universitéit vu Kalifornien zu Los Angeles (zertifizéiert Di 02-248) opgeléist. VerfÜgung

Sécuritéit Design an Bevëlkerung VerfÜgung

eng detailléiert Beschreiwung vun de Etude Design gouf schonn publizéiert [11], [12]. Kuerz, war dëst eng Bevëlkerung-baséiert case-Kontroll studéieren an Taixing City, Jiangsu Province, China gehaal. Beliwwert Fäll goufen nei Patienten festgestallte mat pathologically oder klinesch esophageal Kriibs bestätegt (tëscht Juni 1 an 30 Dezember, 2000), Mo. Kriibs (tëscht Juni 1 an 30 Dezember, 2000), a Liewer Kriibs (tëscht Januar 1 an 30. Juni 2000) zu der Taixing CDC entholl wäerten gemellt. Aner Inclusioun Critèren dorënner 20 Joer al ginn oder al, an stabil verhéiert wéi fir 10 Joer vun engem Dokter, säi Wunnsëtz zu Taixing alles oder méi, a Wëllen fir matzemaachen. Eng total vun 218 esophageal Kriibs Fäll, 206 Mo. Kriibs Fäll, an 204 Fäll Liewer Kriibs deelgeholl, vertrëtt 67, 65 an 57%, respektiv, vun all nei festgestallte Kriibs Patienten. VerfÜgung

Kontrolle ginn ënnert gesond Awunner ausgewielt goufen vun Taixing City mat engem 2:3 Frequenz passende Verhältnis zu der kombinéiert Fall Grupp op 5-Joer Altersklassen (20-24 bis 80-84), Geschlecht, a säi Wunnsëtz (Duerf an ländlech Gemeng oder an engem urbanen Wunn- Spär vun Mëtt Taixing City). Et sinn 23 Uertschaften (ländlechen Géigenden) an eng zentral Stad (sat) zu Taixing City. All ländlech Gemeng besteet aus 10-12 Dierfer, an der Mëtt urbane Beräich besteet vun 10-12 Wunn- spären. Aner Inclusioun Critèren sech d'selwecht wéi de Fäll. Eng total vun 464 Potential Kontrollen waren gudden, an 415 (89.4%) dem deelhuelen. VerfÜgung

Epidemiologic Donnéeën Kollektioun VerfÜgung

All vun der rekrutéiert Fäll a Kontrollen duerch trainéiert interviewers e Liewesniveau Questionnaire verwalte ofgeschloss. Interviewen stattfonnt entweder um Altersheimer 'Participanten, an de Spideeler (fir Fäll), oder an de Bureau d'Grofschaft Dokter (fir Kontrollen). Cancer Fäll goufen normalerweis innerhalb vun 6 Méint vun Diagnosen Interview. De Questionnaire gesammelt detailléiert Informatiounen iwwert déi demographesch Faktoren, aktuell Héicht a Gewiicht, Nahrungszousaz Geschicht, Tubaksconsommatioun Geschicht, Alkohol drénken Geschicht, Téi drénken Gewunnechten, Beruffskrankheeten Geschicht, Famill Geschicht vun Cancers, a kierperlech Aktivitéiten. VerfÜgung

schafft assays

All Etude Leefer gëtt e 5-ml Randerscheinung Blutt Prouf no hirem Interview. DNA war vum Blutt clots isoléiert, d'phenol-chloroform Method benotzt. Hepatitis B Virus Uewerfläch antigen (HBsAg), IgG antibodies fir hepatitis C Virus (HCV), an IgG antibodies fir CagA- Helicobacter pylori VerfÜgung (H. pylori VerfÜgung) waren déi Aktivitéit-Hausnummeren gemooss immunosorbant assay (Elisa) Uniforme vun der Reagent Company vun de Shanghai Spidol fir ustiechend Krankheeten (Shanghai, China) benotzt, de Shanghai Huamei biologesch Company (Shanghai, China), an der Reagent Company vun de Shanghai déi Industrie Park (Pudong, Shanghai, China), bzw.. Plasma aflatoxin B1 (AFB1) -albumin adduct Niveau vun Elisa assay bestëmmt goufen, wéi virdru beschriwwen [13], gratis aflatoxin (Supelco) fir d'aflatoxin Standarden benotzt. E Vergläich tëschent gratis a gebonnen aflatoxin Standarden réischt e Log-linear Relatioun, datt eis den absolute Wäerter vun der Echantillon ze schätzen. Plasma Quartier an Vitamin B12 Niveauen sech eng kompetitiv radioassay gemooss mat Jod 125-Label Quartier an Gilsbuerg 57-Label Vitamin B12 als tracers (Quantaphase II B12 /Quartier radiobinding Kit, Bio-Rad, CA). Plasma total homocysteine ​​(tHcy) Niveauen gemooss goufen eng kommerziell sinn chemiluminescent immunoassay System benotzt (IMMULITE 1000 Automatëscht Organer, DPC, Los Angeles, CA). VerfÜgung

Mir ausgewielt aacht SNPs vun MTHFR VerfÜgung, MTR VerfÜgung, MTRR VerfÜgung, DNMT1 VerfÜgung, an ALDH2 VerfÜgung Genen, baséiert op de folgende Critèrë: 1) SNPs déi funktionell oder potentiel funktionell sinn (SNPs matzen an der coding, 3'-, an 5'-untranslated Regiounen); 2) SNPs gemellt virdrun mat iewescht gi Cancers verbonne ginn; an 3) SNPs mat mannerjäregen allele Frequenz vun op d'mannst 5% vun der National Center fir Déi Informatiounen SNP Datebank. Genotyping Leeschtung war mat der TaqMan ( MTR VerfÜgung rs1805087, MTRR VerfÜgung rs1532268 /rs1801394, an ALDH2 VerfÜgung rs886205) oder déi SNPlex ( DNMT1 VerfÜgung rs2228612 an ALDH2 VerfÜgung rs2238151) assay, wéi virdru beschriwwen (Obwuel Biosystems vun Life Technologies, Foster City, CA) [14], oder d'Hinnen alleguer-RFLP Analyse ( MTHFR VerfÜgung rs1801133 a ALDH2 VerfÜgung rs671) aus virdrun publizéiert Methode geännert [15], [16]. Genotyping Opruff Tariffer waren iwwer 97% fir TaqMan an Hinnen alleguer-RFLP Methoden, an iwwer 80% fir de SNPlex assay. Reproducibility war 98% fir de SNPlex assay (3% zoufälleg zweete Echantillon) [17], an 100% vun der TaqMan assay (10% zoufälleg zweete Echantillon). VerfÜgung

statistique Analyse VerfÜgung

Mir benotzt Pearson d'Chi-Feld Test fir Hardy-Weinberg Gläichgewiicht (HWE) fir d'distributions vun genotype Ofstänn vun der aacht SNPs vun der Kontrollen nëmmen. Testen fir HWE ënnert d'Kontrollen ass eng allgemeng virleefeg Qualitéit-Kontroll Method vun genetesch association Studien gebraucht, fir systematesch genotyping Feeler vun stinn Persounen z'identifizéieren. Mir analyséiert all SNP-Kriibs association ënner Co-dominant, Log-linear, dominant, an recessive genetesch Modeller, Fra Logistikzenter Réckgang Modeller mat Chance ze nennen (Örs) an 95% Vertraue Intervalle (Direktiven ugeet) ze berechnen. Modeller abegraff Alter-stemmt Kategorien, Geschlecht, valabelen (urban /ländleche), Educatioun (liese /Primärschoul /héich wéi Mëtt Schoul), Kierper Mass Index (BMI, bestänneg), Fëmmen pack-Joer (Futur), Alkohol Konsum Frequenz ( ni /heiansdo /dacks /Evidenz), H. pylori VerfÜgung Wonn (Mo Kriibs; negativ /positive), HBsAg Status (Liewer Kriibs; negativ /positive) a Plasma AFB1-albumin adduct Niveauen am quintiles (Liewer Kriibs; geschate quintile: &Si besteet; 222,7, 222.7-344.2, 344.2- 442,6, 442.6-588.5, an > 588,5 fmol /mg). Ze fir Reschtoffall confounding Auswierkunge vum Alter ajustéieren, mir dorënner och de deviation vun all Alter vun dëser Persoun aus der mëttlerer Alter vun all Alter Kategorie [18]. Mir eruwoen, dass eng Rei vun Upassung Verännerlechen kann duerch genetesch Variatioune betraff sinn, wéi dës Verännerlechen Rausch geschéien. Am beschten, sinn eis Aschätzunge fir direkt genotype Effekter, a vläicht anescht ginn iwwer-ugepasst oder duerch onkontrolléiert Faktoren verwiesselt datt souwuel d'Upassung Verännerlechen an d'Resultater [19] betreffen. Sou, mir Aschätzunge fir direkt genotype Effekter géint Estimatioun nëmmen fir Alter a Geschlecht seng iwwerpréift. VerfÜgung

Mir weider stratified Analysë gehaal heterogeneity ganze strata vun micronutrients oder modifiable Risiko Faktore ze kontrolléieren, inklusiv Plasma micronutrients (Quartier, Vitamin B12, an tHcy), fëmmen Status, Alkohol Konsum, H. pylori VerfÜgung Wonn (Mo Kriibs), HBsAg Status (Liewer Kriibs), a Plasma AFB1 Niveauen (Liewer Kriibs). Mir benotzt geschate Steiren Niveauen am Kontrollen Plasma Niveau vun Quartier (12.76 nmol /l), Vitamin B12 (228.88 pmol /l), tHcy (9,5 μmol /l), an AFB1 (388.95 fmol /mg) zu dichotomize. Mir ginn d'dominant genetesch Modell, deen dovun ausgoen, datt den Effet vun der Variant allele dominant ass, wann d'Verhältnis vun de Örs Variant allele homozygotes zu heterozygotes vergläichen ass méi kleng wéi dat vergläichen heterozygotes fir gemeinsam allele homozygotes; anescht benotzt mir de recessive genetesch Modell. Mir évaluéieren heterogeneity ganze strata Chancen Verhältnis Tester mat Hëllef vun de Modeller mat an ouni Produit Begrëffer vergläichen. VerfÜgung

d'Risiken vun Multiple-Verglach Tour an Miguel net glécklech-Donnéeën Westen ze reduzéieren, mir ginn eng semi-Bayes (SB) ageet ( gewiecht-Chancen) Method genotype Ech Devis [20]; d'Chance-Verhältnis Schätzunge mir Rapport ginn den antilogs vun dëse Ech. Ageet Estimatioun huet Multiple-Testen Tour als Alternativ ausféieren ze Bonferroni vun der statistescher Literatur recommandéiert extensiv schonn am Komparativ Studien [21] fir eliminéiert - [24]. An ageet Estimatioun, amplaz de alpha Niveau vun den Operateur, regress mir ( "kleng gett ') de Schätzunge Richtung Null zu engem Ofschloss proportional zu hirem geschate variances an inversely proportional zu der virewech variances v. D'Welpen Varianz spillt eng Roll Gewässer bis d'Taktik α -level, an déi méi kleng Wäerter sëlwecht fir méi streng Ofleenung /erkennen Kritären, mat α = 0 an v = 0 an der ënneschter Limite vun Upassung Wiesen op déi Ofleenung vun der ongëlteg onméiglech gëtt. Um aneren Extrem, iwwerhaapt keng Upassung wann d'Original Wäert vun α oder engem risege (effektiv onendlech) Wäert fir v benotzt. VerfÜgung

An eiser Etude, mir virewech Varianz vun 0,50 zougewisen, an engem Welpen Steiren ODER = 1 (kee Veräin), déi zu engem 95% virun Probabilitéit Resultater am November gefall 0,25, 4. dat zitt d'observéiert Associatiounen géintiwwer der automatesch un d'Ausmooss datt Resultat wier wann do e virdrun automatesch Experimenter gouf no Observatioun 4 /v = 8 Fäll total an et huet mat der aktueller Donnéeën [20], [25] zesummegeluecht ginn. Wann stratum-spezifesch SNP Effekter ënnerscheedlecher erlaabt waren, wéi am stratified Analyse, war d'Welpen Varianz bis 0,25 reduzéiert, déi fir de souguer gemaach ginn vun de stratum-SNP Produit (Interaktioun) zu engem Varianz vun 0,50 entsprécht. Fir all SB posterior Schätzung, déi mer weider d'Direktional (eent-eesäitegen) SB P-Wäerter, déi der posterior Probabilitéit gläich datt de Punkt Devis op der falscher Säit vun der automatesch ënnert der Lahure Modell ass an der ageet priors [26], [27]. VerfÜgung

fir d'Associatiounen vun der 8 SNPs fir jiddereng vun den dräi iewescht gi Cancers WikiCommons, gebaut mir eng polygenetic Risiko stoung (Renovação) [28]. D'Renovação war den déifgräifender Kris Zomm vun de Risiko genotype berechent (ënner entweder dominant oder recessive Modell an der stratified Analysë) zielt, wou d'Gewiicht fir all SNP vum semi-Bayes alles war Logbuch ODER vun hirer Associatioun mat all Kriibs am voll Modell ugepasst. Renovação war nëmmen ënnert deene mat komplett genotype Daten op all vun den 8 SNPs geschat, déi 126 esophageal Kriibs Fäll och, 125 Mo. Kriibs Fäll, 142 Liewer Kriibs Fäll, an 287 Kontrollen. D'Gamme (maximal Minus minimum) vun Renovação fir all Kriibs an dräi gläich Left Kategorien opgedeelt; dës laut waren 0,11 bis 2,05 fir esophageal Kriibs, 0 bis 1,91 fir Mo. Kriibs, an 0 bis 1,40 fir Liewer Kriibs. Donnéeën analyséiert goufen benotzt SAS 9.1.3 (SAS Institut, Cary, NC) gesuergt. VerfÜgung

Resultater VerfÜgung

Am Verglach zu Populatioun Kontrollen, Kriibs Fäll Lien Fëmmerten ze ginn, déi ënnescht BMI, a manner Educatioun Niveauen (Table 1). Esophageal an Mo. Kriibs Fäll goufen al wéi d'Kontrollen, iwwerdeems Fäll Liewer Kriibs de jéngste goufen. Liewer Kriibs Patienten huet de héchste männlech-ze-weiblech Verhältnis vun 3,53, an huet Wahrscheinlechkeet Alkohol ze konsuméieren! esophageal Kriibs Patienten Choky méi oft wéi déi aner Kriibs Fäll a Kontrollen vun dëser Etude. Fir Risiko Faktoren spezifesch un all Kriibs Site, hu mir ënnerscheedlecher Frequenz vun H net fest. pylori VerfÜgung Wonn tëscht Mo. Kriibs Patienten a kontrolléiert. Verglach mat Kontrollen, Liewer Kriibs Patienten weisen eng héich Prozentsaz vun HBsAg positiv (65 vs. 25%), anti-HCV positiv (9 vs. 3%), an déi méi héich Plasma AFB1-albumin adduct Niveauen (30 vs. 20% vun der 5 September quintile) VerfÜgung

Table 2 de SB Chance-Verhältnis Schätzunge (SBOR) fir all SNP-Kriibs Associatioun vun den aacht SNPs presentéiert. Table S1, S2, S3, S4, S5, weist S6 stratified Associatiounen an Dorënner 1 resüméiert ausgewielt Resultater. Genotype distributions ënnert Kontrollen wossten kompatibel mat Hardy-Weinberg Gläichgewiicht, ausser vläicht fir DNMT1 VerfÜgung rs2228612, déi P VerfÜgung = 0,010, ënnert der traditioneller alpha Niveau vun 0,05, awer méi grouss wéi d'Bonferroni- ugepasst alpha Niveau vun 0,05 /8 = 0,006 (Testen all aacht SNPs). Allerdéngs Note mir dat vläicht de Westen passende aus Gläichgewiicht Kontrollen ewech wann de passende Faktoren souwuel mat der SNPs a Kriibs verbonne sinn. VerfÜgung

Mir hun virdrun gemellt positive Associatiounen vun der T allele vun MTHFR VerfÜgung rs1801133 mam Mo a Liewer Kriibs [11], [12]. Am Moment Analyse, blouf dëse Associatiounen visuell der confounder Upassung an SB ageet (all T versus C /C, voll seng SBOR: 1,79, 95% posterior Grenzen: 1,18, 2.71 fir Mo. Kriibs; SBOR: 1,51, 95% posterior Grenzen: 0,98, 2,32 fir Liewer Kriibs). An stratified SB gebueden, wossten d'Associatioun tëschent MTHFR VerfÜgung rs1801133 an Mo. Kriibs méi staark ënner Persounen déi ënnescht Plasma Quartier Niwwo no, héich Plasma Vitamin B12 oder tHcy Niveauen, an ënnert Fëmmerten (Dorënner 1). Et war keng kloer Associatioun vun MTHFR VerfÜgung rs1801133 mat esophageal Kriibs (Table 2 an Dëscher S1, S2, S3, S4, S5). VerfÜgung

Iwwerdeems et zu keng kloer globale association tëscht SNPs war MTR VerfÜgung a MTRR VerfÜgung an all Kriibs am Haapt Effekt Analysë (Table 2), heterogeneity vum Veräin an stratified ugeholl gouf analyséiert op Alkohol Konsum, dorënner Associatiounen vun MTR VerfÜgung rs1805087 mat Liewer Kriibs (homogeneity P VerfÜgung = 0.021), an MTRR VerfÜgung rs1801394 mat béiden esophageal (homogeneity P VerfÜgung = 0.005) an Mo. Kriibs (homogeneity P
= 0.004). Iwwerdeems G allele wwerreeche vun MTR VerfÜgung rs1805087 inversely mat Liewer Kriibs ënnert Net-drénken verbonne waren (SBOR: 0,57, 95% posterior Grenzen: 0,31, 1.04), waren se positiv mat Liewer Kriibs erauskomm (SBOR verbonnen: posterior Limite 1,48, 95%: 0,85, 2.57) (Dorënner 1). 0,59, 95% posterior Grenzen:: Zerfall, G allele wwerreeche vun MTRR VerfÜgung rs1801394 sech inversely mat esophageal an Mo. Kriibs ënnert Net-drénken (SBOR verbonne 0,37, 0,94 fir esophageal Kriibs; SBOR: 0,49, 95% posterior Limiten: 0,30, 0,79 fir Mo. Kriibs) mee positiv mat Kriibs verbonne erauskomm (SBOR: 1.56, 95% posterior Grenzen: 0,95, 2.56 fir esophageal Kriibs; SBOR: 1,39, 95% posterior Grenzen: 0,83, 2,32 fir Mo. Kriibs) ( . Figur 1) VerfÜgung

fir DNMT1 VerfÜgung polymorphism, war rs2228612 inversely mat esophageal Kriibs an der dominant genetesch Modell (all G versus E /a, SBOR verbonne: 0,60, 95% posterior Grenzen: 0,39 , 0.94) (Table 2). Vun dräi ALDH2 VerfÜgung SNPs, rs671 war mat esophageal Kriibs an der recessive genetesch Modell verbonne (E /A versus all G, SBOR: 1,76, 95% posterior Grenzen: 0,96, 3.24). An stratified seng Analyse, ALDH2 VerfÜgung rs671 wossten mat esophageal Kriibs verbonne ënnert Persounen mat manner Plasma Quartier Niveauen (E /A versus all G, SBOR: 2,12, 95% posterior Grenzen: 1,01, 4.44) (Dorënner 1) . D' ALDH2 VerfÜgung rs2238151 wossten inversely mat Liewer Kriibs verbonne wann T allele wwerreeche zu deene mat de C /C genotype vergläichen (Alter a Geschlecht-seng SBOR: 0,47, 95% posterior Grenzen: 0,24, 0.92). Wann mir net Associatiounen tëscht fannen hutt ALDH2 VerfÜgung rs886205 a Kriibs waat am Haapt Effekt gebueden, stratum-spezifesch SBOR ugeholl datt ALDH2 VerfÜgung rs886205 positiv mat Mo. Kriibs ënnert Participanten mat héichen Plasma Vitamin B12 verbonne war Niveauen (SBOR: 1,87, 95% posterior Grenzen: 1.09, 3.20) (dorënner 1) VerfÜgung

fir Analyse op eenzel SNP Modeller Ausnam, mir hunn och eng Analyse gemeinsame SNPs vun all vun den 8 SNPs zu engem Modell inklusiv. (Table 3). D'Resultater vum gemeinsame SNPs Analyse proposéiert ähnlechen Organismen an der eenzeger SNP Modeller, mä de 95% posterior Intervalle sech breet. VerfÜgung

der Analyse op Renovação ugeholl ongeféier eng Verdueblung vun der Chance fir esophageal a Liewer Cancers tëscht Individuën an der héchste Renovação Kategorie am Verglach zu deene vun de niddregsten Kategorie (SBOR: 2,06; 95% posterior Grenzen: 1,13, 3,77 fir esophageal Kriibs an SBOR: 2,09, 95% posterior Grenzen: 1.05, 4,17 fir Liewer Kriibs), mat e bësse manner Konstanz ganze Kategorien fir Mo. Kriibs. An der kontinuéierlech Renovação Analyse, proposéiert d'Resultater eng Verdueblung vun der Chance fir dës dräi iewescht gi Cancers mat eng Eenheet (an Logbuch ODER) Erhéijung vun Renovação (Table 4). Mir eruwoen Ee datt Renovação Analysë fir de Virsprong Konstruktioun Kont do net aus den Daten, an domat Auswierkunge overestimate kann an Ënnerschätzt Verännerlechkeet an déi doraus resultéierend Schätzung. VerfÜgung

Diskussioun VerfÜgung

Mir iwwerpréift d'Associatiounen tëscht aacht SNPs an an der eent-Kuelestoff metabolic Équipe Genen Passerelle an waat esophageal, Mo, an Liewer Cancers an enger chinesescher Populatioun. SB ageet Methoden an Kontrollfunktioun fir potentiell confounders der Kandidatur, observéiert mir dass all T genotype vun MTHFR VerfÜgung rs1801133 war mat positif verbonne souwuel Mo a Liewer Kriibs. Mir hunn och eng ëmgedréit, et gesäit Associatioun tëscht der Variant G allele vun DNMT1 VerfÜgung rs2228612 an esophageal Kriibs. Zousätzlech, proposéiert eiser Etude Potential ODER Variatioune ganze strata vun Alkohol Konsum, dorënner Associatiounen vun MTRR VerfÜgung rs1801394 mat esophageal an Mo. Kriibs, a MTR VerfÜgung rs1805087 mat Liewer Kriibs. D'Chance fir iewescht gi Cancers waren ongeféier fir chinesesch Participanten verduebelt mat eng Eenheet (an Logbuch ODER) Erhéijung vun Renovação. VerfÜgung

An eent-Kuelestoff ukuerbelt, MTHFR irreversibly den Ëmbau vun 5,10-methylenetetrahydrofolate catalyzes (5, 10-methyleneTHF) bis 5-methyltetrahydrofolate (5-methylTHF). Der 5,10-methyleneTHF zu purine an thymidilate Synthes essentiel ass, a 5-methylTHF ass eng Co-Realitéiten fir remethylation vun homocysteine ​​zu methionine, wat fir methylation Reaktioune zu SAM weider ëmgerechent ass [5]. D' MTHFR VerfÜgung C677T (rs1801133) polymorphism, déi zu enger alanine Resultater Auswiesselung valine, féiert zu reduzéiert MTHFR Aktivitéit Aktivitéit [29], ofgeholl 5-methylTHF an eng Heefung vun 5,10-methyleneTHF an rout Blutt Zellen [30]. VerfÜgung

Low MTHFR Aktivitéit ass mat Erhéijung Kriibs Risiko verbonnen wéinst niddereg Blutt 5-methylTHF a leider DNA methylation. Ëmgedréit, kéint et Kriibs Risiko vun der Disponibilitéit vun 5,10-methyleneTHF fir normal DNA Synthes waarden a Präventioun uracil misincorporation an chromosomal breakage [5] reduzéieren. Obwuel Indiz vun dësen hypotheses schwaach an onkompatibel ass [5], eng kënschtlech VerfÜgung Etude ugeholl, datt den Effet vun MTHFR VerfÜgung rs1801133 op DNA Stabilitéit an methylation Site-spezifesch ass a vläicht hänkt op Quartier Disponibilitéit [31]. Wann Quartier Fourniture adequate oder héich ass, ass den T allele vun MTHFR VerfÜgung mat fräi Frankräich DNA methylation vun Colon Kriibs Zellen verbonnen, mee ofgeholl DNA methylation vun Zellen Broscht Kriibs. Wann Quartier Fourniture limitéiert ass, ass dës Aktioun mat ofgeholl an dropp DNA methylation vun Colon an Broscht Kriibs Zellen assoziéiert, bzw. [31]. Uracil misincorporation ass vun Colon Kriibs Zellen ausdrécken der MTHFR VerfÜgung T allele, a fräi vun Broscht Kriibs Zellen ofgeholl d'selwecht abezuelt ausdrécken [31]. Dëse Site-spezifesch Ënnerscheed vläicht deelweis den Ënnerscheed zu Kriibs Risiko mat der MTHFR VerfÜgung rs1801133 polymorphism [4] verbonne erklären. An epidemiologic Studien, schéngt de T allele de Risiko vun colorectal an Broscht Cancers [32], [33], mä Hausse de Risiko vun Cancers vun der esophagus, Mo, Liewer, BBC, cervix uteri, an haett [2] geloss - [4], [34] - [36] VerfÜgung

am Moment Analyse SB ageet andeems mir eis virdrun Conclusiounen vun positive Verknüpfungen tëschent den T allele vun bestätegt MTHFR VerfÜgung rs1801133 an Cancers vun. de Mo a Liewer an dëser Taixing Bevëlkerung [11], [12], dass déi zousätzlech d'Stéierung vun DNA methylation vun dëser Aktioun doraus spillt eng wichteg Roll am Mo. a Liewer carcinogenesis. Rezent meta-Analysë gemellt ähnlechen Associatiounen (T /T versus C /C, ODER: 1,40, 95% CI: 1.19-1.66 fir Mo. Kriibs; ODER: 1,21, 95% CI: 0.95-1.56 fir Liewer Kriibs) [3], [4]. Zousätzlech, Zacho et al. [4] gemellt engem groussen Veräin tëschent MTHFR VerfÜgung rs1801133 an Mo. Kriibs ënnert Etude Populatiounsschichte ouni Befestegungen folic Seier (ODER: 1,60, 95% CI: 1.36-1.88), wéi mat Befestegungen op deene Verglach (ODER: 1.15 , 95% CI: 0.81-1.63), déi fir eis Opklärung vun enger staark association ënnert Persounen mat manner Plasma Quartier Niveauen ähnlech ass. Fir esophageal Kriibs, proposéiert eis Daten eng fräi Risiko ënner MTHFR VerfÜgung rs1801133 T allele wwerreeche (all T vs. C /C, SBOR: 1,25, 95% posterior Grenzen: 0,85, 1.84), deen mat Conclusiounen kohärent ass aus engem meta-Analyse vun 19 Studien (C /T versus C /C, ODER: 1,47, 95% CI: 1.32-1.63; T /T versus C /C, ODER: 1,69, 95% CI: 1.49-1.91) [ ,,,0],2]. VerfÜgung

MTR an MTRR sinn zwee aner am eent-Kuelestoff ukuerbelt Équipe wichteg Enzymen. MTR catalyzes der methylation vun homocysteine ​​zu methionine. MTR VerfÜgung A2756G (rs1805087), eng gemeinsam SNP fir de Wiessel vun aspartic Seier mat glycine Virwaat, haaptsächlech studéiert gouf. - [46] haett, Aarbecht, Kapp an den Hals, BBC, esophagus, Mo, Broscht, oder Colon an rectal [37]: Ee, hunn keng visuell Associatiounen gouf mat Kriibs bei de folgende Siten observéiert. MTRR regeneréiert engem funktionell MTR via reductive methylation. Zwou gemeinsam schiefgang, MTRR VerfÜgung A66G (rs1801394, isoleucine zu methionine konvertéiert) an C524T (rs1532268, Ännerungen serine zu leucine), hunn uginn ginn MTR zu bordeau manner effizient [47]. G allele wwerreeche vun MTRR VerfÜgung rs1801394 gewiescht mat méi Risiko fir hepatocellular carcinoma (HCC) [48] assoziéiert. Ëmgedréit, sinn Associatiounen onkompatibel aner malignancies, dorënner esophageal squamous Zell carcinoma (ESCC), Mo. Kriibs, an colorectal Kriibs [37], [44], [49] - [53]. Meeschten Etüden datt propagéieren hunn MTRR VerfÜgung rs1532268 gemellt kee Associatiounen mat colorectal, gastric, Broscht, an haett Kriibs [44], [51], [53] - [56]. Ee soll am Kapp Bier awer, datt scheinbar hei an Rapporte vun kee Veräin nëmmen Variant spigelen erwaart kann zu P VerfÜgung -values ​​( "statistesch Bedeitung") amplaz eng real Konflikter. VerfÜgung

Eis studéieren observéiert Chance-Verhältnis Variant vun der Associatiounen tëscht dësen MTR VerfÜgung / MTRR VerfÜgung schiefgang an ieweschter gi Cancers ganze Alkohol Konsum, esouguer an der konservativer SB ageet. Alkohol Konsum wossten Chance-nennen Liewewiesen MTR VerfÜgung rs1805087 un Liewer Kriibs ze hunn geännert, an MTRR VerfÜgung rs1801394 zu esophageal an Mo. Kriibs. G allele wwerreeche vun dësen zwou SNPs sech positiv mat Kriibs erauskomm, assoziéiert an inversely mat Kriibs ënnert Net-drénken assoziéiert. . Matsuo et al, observéiert engem ähnleche ODER Variant [57]: G /G genotype wwerreeche vun MTR VerfÜgung rs1805087 zougedréckt héich colorectal Kriibs Risiko ënner Alkohol drénken a manner Risiko ënnert Net-drénken. Obwuel déi funktionell Effet vun MTR /MTRR VerfÜgung schiefgang ass net gegrënnt gouf, sinn eis Resultater biologically plausibel wéi Alkohol vun inhibiting Quartier Tellur eent-Kuelestoff ukuerbelt desorganiséieren kann, suppressing SAM Synthes, an impairing DNA methylation [6]. Alkohol kann och inhibition vun methionine synthase Aktivitéit Ursaach [6]. Dofir, ass et méiglech, dass d'Aktioun allele vun dësen zwou MTR /MTRR VerfÜgung schiefgang ass Schutzpatrounin vun der ieweschter gi Cancers ënnert der Ëmwelt ouni Alkohol Luucht ginn. Mä, et gëtt Liewer wann ee-Kuelestoff ukuerbelt vun Alkohol an hir metabolites erofgaangen ass. VerfÜgung

ALDH2 ass am Alkohol ukuerbelt Équipe vun acetaldehyde oxidizing, eng Grupp 2B Mënsch carcinogen, fir acetic Seier. D' ALDH2 VerfÜgung rs671 polymorphism-e gutt-bekannt Variant déi exklusiv am asiatesch Populatiounsschichte-bewierkt eng niddreg Katalysator Effizienz vun ALDH2 existeiert, a sot doräus ënneschten Fähegkeet acetaldehyde eliminéiert [58]. D' ALDH2 VerfÜgung rs671 A allele (luesen Typ) huet mat méi Risiko vun Kapp an Hals Kriibs, souwéi esophageal Kriibs [59], [60] assoziéiert gouf. Konsequent mat virdrun Conclusiounen, observéiert mir e positive Associatioun tëscht der E /A genotype an esophageal Kriibs an dëser Etude, an Untersuchungshaft weider eng staark association ënnert Persounen mat manner Plasma Quartier Niveauen. Acetaldehyde interferes och mat Quartier ukuerbelt [6].

• PLOS NËMMEN: Mo. Contraire Non-Geographie CT mat Second-Generation, Dual-Energy CT: Eng Virbehandlung Study
• PLOS NËMMEN: Light an Elektronen Microscopy vun der Europäescher Beaver (Castor Léngen) Mo definitiven eenzegaarteg Morphological BIG mat Méiglech General biologesch Grousses