PLoS ONE: single nucleotide polymorphisms of One-Carbon Metabolisme en kanker van de slokdarm, maag en lever in een Chinese Population

Abstract

One-carbon metabolisme (foliumzuur metabolisme) is belangrijk in carcinogenese als gevolg van betrokkenheid bij DNA synthese en biologische methyleringsreacties. We onderzochten de verenigingen van single nucleotide polymorphisms (SNPs) in foliumzuur metabole route en het risico van drie GI kanker in een populatie-gebaseerde case-control studie in Taixing City, China, met 218 slokdarmkanker gevallen, 206 maagkanker gevallen, 204 lever kankergevallen en 415 gezonde populatie controles. Deelnemers aan de studie werden geïnterviewd met een gestandaardiseerde vragenlijst, en bloedmonsters werden verzameld na de interviews. We gegenotypeerd SNPs van de MTHFR
, MTR
, MTRR
, DNMT1
en ALDH2
genen, met behulp van PCR RFLP, SNPlex of TaqMan assays. Ter compensatie van meerdere vergelijkingen en de kans op valse meldingen te verminderen, gebruikt om semi-Bayes (SB) krimp analyse. Na krimp en gecorrigeerd voor mogelijke verstorende factoren, vonden we positieve associaties tussen de MTHFR
rs1801133 en maagkanker (elke T versus C /C, SB odds-ratio [sbor]: 1.79, 95% posterior grenzen: 1.18, 2.71) en leverkanker (sbor: 1,51, 95% posterior grenzen: 0,98, 2,32). Er was een inverse associatie tussen de DNMT1
rs2228612 en slokdarmkanker (any G versus A /A, sbor: 0,60, 95% posterior grenzen: 0,39, 0,94). Daarnaast ontdekte we potentiële heterogeniteit tegenover alcohol drinken status van ultraperifere regio's in verband MTRR
rs1801394 aan slokdarmkanker (posterior homogeniteit P
= 0,005) en maagkanker (posterior homogeniteit P
= 0,004), en ultraperifere regio's met betrekking MTR
rs1805087 tot leverkanker (posterior homogeniteit P
= 0,021). Onder de niet-alcohol drinkers, werd het variante allel (allel G) van deze twee SNPs omgekeerd geassocieerd met het risico van deze kankers; terwijl een positieve associatie werd waargenomen bij steeds alcohol drinkers. Onze resultaten suggereren dat genetische polymorfismen in verband met een koolstof metabolisme kan gepaard gaan met kanker van de slokdarm, maag en lever. Heterogeniteit tussen alcoholgebruik status van de associaties tussen de MTR Twitter / MTRR
polymorfismen en deze vormen van kanker duidt potentiële interacties tussen alcohol drinken en one-carbon metabole route

Visum:. Chang SC, Chang PY, Butler B, Goldstein BY, Mu L, L Cai, et al. (2014) single nucleotide polymorphisms of One-Carbon Metabolisme en kanker van de slokdarm, maag en lever in een Chinese bevolking. PLoS ONE 9 (10): e109235. doi: 10.1371 /journal.pone.0109235

Editor: Nathan A. Ellis, de Universiteit van Arizona, Verenigde Staten van Amerika

Ontvangen: 5 februari 2014; Aanvaard: 9 september 2014; Gepubliceerd: 22 oktober 2014

Copyright: © 2014 Chang et al. Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution License, die onbeperkt gebruik, distributie en reproductie maakt in elk medium, op voorwaarde dat de oorspronkelijke auteur en de bron worden gecrediteerd

Financiering:. Dit werk wordt gedeeltelijk ondersteund door de International Union Against Cancer (UICC) Technology Transfer fellowship (ICRETT) toegekend aan Dr. Li-Na Mu en door de Stichting voor de auteur van de Nationale Excellent Doctoral Dissertation van PR China, No. 200.157, toegekend aan Dr. . Lin Cai. De studie werd ook gedeeltelijk ondersteund door de NIH National Institute of Environmental Health Sciences, National Cancer Institute, Department of Health and Human Services, verleent ES06718, ES 011.667, CA09142, evenals de Alper Research Program van de Environmental Genomics van het UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center en de UCLA Clinical Nutrition Research Unit. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Hoge gastro-intestinale (GI) kankers zijn belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in de wereld. Gebaseerd op GLOBOCAN 2012 schattingen, maag, lever, en oesofageale kanker zijn de vijfde, zesde en achtste meest voorkomende kanker, respectievelijk, met een wereldwijde incidentie van ongeveer 2.189.829 nieuwe gevallen van kanker (15,5% van het totaal) en 1.868.700 sterfte (22,8 % van het totaal) [1]. Het merendeel van deze gevallen van kanker (1.694.874 gevallen, 77,4%) optreden in minder ontwikkelde landen. China alleen al goed voor bijna de helft van alle incidenten GI kankers (1.023.072 gevallen, 46,7%) [1].

Verder onderzoek met betrekking tot de betrokkenheid van de single nucleotide polymorphisms (SNPs) in de etiologie van deze drie bovenste GI kanker heeft vruchtbaar. Van bijzonder belang zijn de SNPs zich in genen betrokken bij foliumzuurmetabolisme [2] - [4]. Foliumzuur handhaaft DNA stabiliteit door het reguleren DNA biosynthese, DNA herstel en DNA methylatie [5]. Neoplasmata voordoen bij deze route wordt ontregeld door de uitputting van micronutriënten of door de integratie van polymorfismen [5]. Verschillende enzymen zijn betrokken bij een koolstof metabolisme, waaronder methyleentetrahydrofolaat reductase (MTHFR), methionine synthase (MTR), methionine synthase reductase (MTRR), DNA-methyltransferase (DNMTs), en mitochondriale aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2). MTHFR, MTR en MTRR zijn betrokken bij DNA-synthese en de vorming van S-adenosylmethionine (SAM) -a-methyl universele donor methyleringsreacties. DNMTs katalyseren DNA-methylatie en repliceren methylatie patronen. ALDH2 is verantwoordelijk voor het metaboliseren aceetaldehyde die tijdens alcohol metabolisme. Alcohol en aceetaldehyde kan foliumzuur absorptie te remmen en aantasting DNA-methylatie [6].

De rol van foliumzuur en één-koolstof metabolisme in de bovenste GI kankers is niet helemaal duidelijk. Dierstudies voorzag een aantal aanwijzingen voor een effect van lage foliumzuur niveaus in oxidatieve stress, DNA-methylatie en hepatocarcinogenesis [7], [8]; terwijl de hoge inname van foliumzuur wereldwijde DNA-methylatie kunnen verhogen en de maag risico op kanker [9], [10]. Epidemiologische studies hebben gesuggereerd dat de genetische polymorfismen van genen in een koolstof metabole route risico van slokdarmkanker en maagkanker [4] kunnen moduleren. Echter, gepubliceerde resultaten niet doorslaggevend en beperkt in termen van het aantal genen /polymorfismen onderzocht. Mogelijke wijziging door verwante micronutriënten en bekende risicofactoren is zelden onderzocht. Daarom, gezien het belang van een koolstof metabolisme in hogere ontwikkeling GI kanker, onderzochten we het verband tussen acht SNPs in genen in één koolstof metabole route en kanker van de slokdarm, maag, lever en in een Chinese bevolking. Ook geëvalueerd heterogeniteit van de associaties tussen verschillende lagen van plasma microvoedingsstoffen (zoals folaat, vitamine B12 en totale homocysteïne) en bekende risicofactoren voor deze kankers.

Materialen en Werkwijzen

Ethics statement

Deze studie werd vrijgesteld door de institutionele review board van de Universiteit van Californië in Los Angeles (Certified vrijgesteld 02-248).

Study Design and Population

Een gedetailleerde beschrijving van de onderzoeksopzet is eerder gepubliceerd [11], [12]. In het kort, dit was een populatie gebaseerde case-control studie uitgevoerd in Taixing stad, provincie Jiangsu, China. In aanmerking komende gevallen werden nieuw gediagnosticeerde patiënten met pathologisch of klinisch bevestigd slokdarmkanker (tussen 1 juni en 30 december 2000), maagkanker (tussen 1 juni en 30 december 2000), en leverkanker (tussen 1 januari en 30 juni 2000) gerapporteerd aan de Taixing CDC Tumor Registry. Andere inclusie criteria, waaronder die 20 jaar of ouder, in stabiele medische conditie, zoals bepaald door een arts, residentie in Taixing voor 10 jaar of meer, en de bereidheid om deel te nemen. Een totaal van 218 gevallen slokdarmkanker, maagkanker 206 gevallen en 204 leverkanker gevallen deelgenomen, die 67, 65 en 57%, respectievelijk, van nieuw gediagnosticeerde kankerpatiënten.

Controles werden willekeurig gekozen uit gezonde bewoners van Taixing stad met een 02:03 frequentie passende verhouding tot de gecombineerde zaak groep op 5-jarige leeftijd categorieën (20-24 tot 80-84), geslacht, en ingezetenschap (dorp op het platteland township of in een stedelijk woonblok in het centrum van Taixing Stad). Er zijn 23 gemeenten (landelijke gebieden) en één centrale stad (stedelijk gebied) in Taixing City. Elke landelijke township bestaat uit 10-12 dorpen, en het centraal stedelijk gebied bestaat uit 10-12 woonblokken. Andere inclusiecriteria waren dezelfde als zaken. Een totaal van 464 mogelijke controles werden benaderd, en 415 (89,4%) ingestemd om deel te nemen.

Epidemiologische dataverzameling

Alle aangeworven patiënten en controles afgerond van een standaard vragenlijst beheerd door getrainde interviewers. Interviews vond plaats hetzij bij de deelnemers thuis, in de ziekenhuizen (voor de gevallen), of in het kantoor van het graafschap dokter (voor de controles). Kankergevallen waren meestal geïnterviewd binnen 6 maanden na de diagnose. De vragenlijst verzamelde gedetailleerde informatie over demografische factoren, de huidige lengte en gewicht, dieet geschiedenis, roken geschiedenis, alcohol drinken geschiedenis, thee drinkgewoonten, beroepsverleden, familiegeschiedenis van kanker, en fysieke activiteiten.

Laboratorium assays

Elke studie deelnemer voorzien van een 5-ml perifeer bloedmonster na hun interviews. DNA werd geïsoleerd uit bloedstolsels via de fenol-chloroform methode. Hepatitis B virus oppervlakte-antigeen (HBsAg), IgG antistoffen voor hepatitis C virus (HCV), en IgG antistoffen voor CagA- Helicobacter pylori
(H. pylori
) werden gemeten door enzym-linked immunosorbant assay (ELISA) met behulp van kits van de Reagent Company van de Shanghai Hospital for Infectious Diseases (Shanghai, China), de Shanghai Huamei Biological Company (Shanghai, China), en de Reagent Company van de Shanghai Biotechnology Industry Park (Pudong, Shanghai, China), respectievelijk. Plasma aflatoxine B1 (AFB1) -albumin adduct werden bepaald door ELISA-bepaling, zoals eerder beschreven [13], het gebruik van gratis aflatoxine (Supelco) voor aflatoxine normen. Een vergelijking tussen vrije en gebonden aflatoxine normen bleek een log-lineair verband, zodat we de absolute waarden van de monsters te schatten. Plasma foliumzuur en vitamine B12 niveaus werden gemeten met een competitief radiologische met jood 125 gelabelde foliumzuur en kobalt 57-gemerkt vitamine B12 als tracers (Quantaphase II B12 /foliumzuur radiobinding kit, Bio-Rad, CA). Plasma totale homocysteïne (tHcy) niveaus werden gemeten met behulp van een commercieel verkrijgbare chemiluminescent immunoassay systeem (IMMULITE 1000 Automated Analyzer, DPC, Los Angeles, CA).

Wij selecteerden acht SNPs uit MTHFR
, MTR
, MTRR
, DNMT1
en ALDH2
genen, op basis van de volgende criteria: 1) SNP's die functionele of potentieel functioneel zijn (SNPs in de codering, 3'- en 5'-ongetranslateerde regio's); 2) SNPs eerder gemeld te worden geassocieerd met de bovenste GI kanker; en 3) SNPs met kleinere allel frequentie van ten minste 5% in de National Center for Biotechnology Information SNP database. Genotypering werd uitgevoerd met behulp van de TaqMan ( MTR
rs1805087, MTRR
rs1532268 /rs1801394 en ALDH2
rs886205) of de SNPlex ( DNMT1
rs2228612 en ALDH2
rs2238151) assay zoals eerder beschreven (Applied Biosystems door Life Technologies, Foster City, CA) [14], of de PCR-RFLP-analyse ( MTHFR
rs1801133 en ALDH2
rs671) gewijzigd ten opzichte van eerder gepubliceerde methoden [15], [16]. Genotypering beltarieven waren meer dan 97% voor TaqMan en PCR-RFLP methoden, en meer dan 80% voor de SNPlex test. Reproduceerbaarheid was 98% voor de SNPlex assay (3% willekeurige duplo) [17] en 100% voor de TaqMan assay (10% willekeurige duplo).

Statistische analyse

We gebruikten chikwadraattoets Pearson voor Hardy-Weinberg evenwicht (HWE) voor de verdelingen van genotype frequenties van de acht SNPs in alleen in de controles. Testen op HWE onder de besturing is een veelgebruikte voorlopige kwaliteitscontrole methode in de genetische associatiestudies systematische genotypering fouten in verwante individuen. Analyseerden wij elke SNP-kanker vereniging co-dominant, log-lineaire, dominant en recessief erfelijke modellen, met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie modellen om odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) te berekenen. Modellen opgenomen leeftijd gematchte categorieën, geslacht, woonplaats (stad /platteland), onderwijs (analfabetisme /basisschool /hoger dan de middelbare school), body mass index (BMI, continu), roken pack-jaar (continu), alcoholgebruik frequentie ( nooit /incidenteel /vaak /dagelijks), H. pylori
infectie (maagkanker; negatief /positief), HBsAg-status (leverkanker; negatief /positief) en plasma AFB1-albumine adduct niveaus in kwintielen (leverkanker; geschat kwintiel: < 222.7, 222,7-344,2, 344.2- 442,6, 442,6-588,5 en > 588,5 fmol /mg). Te corrigeren voor overblijvende verstorende effecten van leeftijd, we ook inclusief de afwijking van leeftijd elke persoon van gemiddelde leeftijd per leeftijdscategorie [18]. Wij waarschuwen dat een aantal aanpassingen variabelen worden beïnvloed door genetische variaties, zoals deze variabelen daarna plaatsvinden. In het beste geval onze schattingen zijn voor directe genotype effecten, en anders kunnen zijn over-aangepast of verstoord door ongecontroleerde factoren die zowel de aanpassing variabelen en de resultaten [19] beïnvloeden. Zo hebben we gecontroleerd ramingen voor directe genotype effecten vergelijken met de ramingen alleen gecorrigeerd voor de leeftijd en geslacht.

We verder gestratificeerde analyses uitgevoerd om heterogeniteit controleren verschillende strata van microvoedingsstoffen of aanpasbaar risicofactoren, waaronder een plasma micronutriënten (foliumzuur, vitamine B12, en tHcy), rookgedrag, alcoholgebruik, H. pylori
infectie (maagkanker), HBsAg-status (leverkanker), en plasma AFB1 niveaus (leverkanker). We gebruikten geschatte mediaan in controles om plasmaspiegels van folaat (12,76 nmol /l), vitamine B12 (228,88 pmol /l), tHcy (9,5 umol /l) dichotomize en AFB1 (388,95 fmol /mg). We gebruikten de dominante genetische model, dat aangenomen dat het effect van het variante allel dominant is wanneer de verhouding van de UPR onze variante allel homozygoten heterozygoten kleiner is dan vergelijking heterozygoten voor algemene allel homozygoten was; anders hebben we de recessief erfelijke model. We beoordeeld heterogeniteit tussen de strata met behulp van likelihood ratio testen door het vergelijken van modellen met en zonder productvoorwaarden.

Om de risico's van meervoudige vergelijking artefacten en schaars-gegevens vooroordelen te verminderen, hebben we gebruik gemaakt van een semi-Bayes (SB) krimp ( bestraft-fifty) methode om genotype coëfficiënten te schatten [20]; de odds ratio schattingen rapporteren we zijn de antilogs van deze coëfficiënten. Krimp schatting is uitgebreid aanbevolen als alternatief superieur aan Bonferroni in de statistische literatuur zodat de verschillende testen artefacten in vergelijkende studies [21] - [24]. Krimp schatting, in plaats van het veranderen van de alfaniveau, achteruitgaan we (krimp) schattingen naar beneden af ​​op een mate evenredig met de geschatte varianties en omgekeerd evenredig met de stand varianties v. De stand variantie speelt een rol analoog aan de aangepaste α -niveau, dat kleinere waarden komen overeen strengere afwijzing /detectiecriteria met α = 0 en v = 0 wordt de ondergrens van aanpassing waarmee afwijzing van nul onmogelijk. Aan het andere uiterste, geen correctie optreedt bij het gebruik van de oorspronkelijke waarde van α of een enorme (effectief oneindige) waarde voor v.

In onze studie hebben we een voorafgaande variantie van 0,50, en een voorafgaande mediane OR toegewezen = 1 (geen associatie) leidt tot een 95% voorafkans vallen binnen het interval 0,25, 4. Dit trekt de waargenomen associaties naar de nul de mate die zou resulteren indien er vooraf null experiment observeren 4 /v = 8 had gevallen totaal en dat was gefuseerd met de actuele gegevens [20], [25]. Toen enkele stratum SNP-specifieke effecten werden toegelaten, zoals in gestratificeerde analyses werd voorafgaande variantie verlaagd tot 0,25, hetgeen overeenkomt met een verschil van 0,50 voor de coëfficiënt van de stratum-SNP product (interactie). Voor elke SB posterior schatting, bieden wij verder de richtingstoetsen (eenzijdige) SB P-waarden, die de latere kans gelijk dat het punt schatting is aan de verkeerde kant van de nul in het kader van het aangepaste model en de krimp priors [26], [27].

Om de verenigingen van de 8 SNPs voor elk van de drie bovenste GI kankers samen te vatten, gebouwd we een polygenetische risicoscore (PRS) [28]. De PRS werd berekend als de gewogen som van het risico genotype (krachtens dominant of recessief model zoals in de gestratificeerde analyses) telt, waarbij het gewicht voor elk SNP werd bepaald door de semi-Bayes log of de associatie met elke kanker in de volledig aangepaste model. PRS werd alleen geschat onder degenen met volledige genotype gegevens over alle van de 8 SNPs, waarvan 126 slokdarmkanker gevallen, 125 maagkanker gevallen, 142 leverkanker gevallen en 287 controles omvatten. Het bereik (maximaal minus minimum) van de PRS voor elke kanker werd verdeeld in drie gelijke afstanden categorieën; deze trajecten waren 0,11-2,05 voor slokdarmkanker, 0-1,91 maagkanker en 0-1,40 leverkanker. Data analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Resultaten

In vergelijking met de controles bevolking, gevallen van kanker de neiging om rokers te zijn, hadden een lagere BMI en lager onderwijs niveaus (Tabel 1). Slokdarmkanker en maagkanker gevallen waren ouder dan de controles, terwijl leverkanker gevallen waren de jongste. Leverkanker patiënten hadden de hoogste man-naar-vrouw-verhouding van 3,53 en waren de meeste kans om alcohol te consumeren; slokdarmkanker patiënten dronken vaker dan de andere kankergevallen en controles in deze studie. Voor specifieke risicofactoren voor elk type kanker, hebben we niet verschillende frequentie van de H observeren. pylori
infectie tussen maagkanker patiënten en controles. Vergeleken met controles, leverkanker patiënten een hoger percentage HBsAg positieve (65 versus 25%), anti-HCV positieve (9 vs. 3%) en hadden hogere plasma-albumine AFB1 adduct niveaus (30 versus 20% in de 5 ^{e kwintiel)}

Tabel 2 geeft de SB odds ratio schattingen (sbor) voor elke SNP-kanker associatie van de acht SNPs.; Tabel S1, S2, S3, S4, S5, S6 toont gelaagde associaties en figuur 1 samengevat selectieregels. Genotype-distributies bij controles bleek compatibel met Hardy-Weinberg evenwicht, behalve misschien voor de DNMT1
rs2228612, die moest P
= 0.010, onder het traditionele alfa-niveau van 0,05, maar groter dan de Bonferroni- gecorrigeerde alpha niveau van 0,05 /8 = 0,006 (het testen van alle acht SNPs). Wij constateren echter dat de aanpassing van mei vooroordeel stuurt weg van evenwicht als de bijbehorende factoren die geassocieerd zijn met zowel de SNPs en kanker.

We hebben eerder gemeld positieve associaties van het T-allel van MTHFR
rs1801133 met maag- en leverkanker [11], [12]. In de huidige analyse, deze verenigingen bleef duidelijk na confounder aanpassing en SB krimp (elke T versus C /C, volledig aangepaste sbor: 1.79, 95% posterior grenzen: 1,18, 2,71 voor maagkanker; sbor: 1,51, 95% posterior grenzen: 0,98, 2,32 voor leverkanker). In gelaagde SB-analyses, de associatie tussen MTHFR
rs1801133 en maagkanker bleek sterker bij mensen die lagere plasma folaat niveaus, hogere plasma vitamine B12 of tHcy niveaus, gehad en bij rokers (figuur 1). Er was geen duidelijke associatie van MTHFR
rs1801133 met slokdarmkanker (Tabel 2 en Tabellen S1, S2, S3, S4, S5).

Hoewel er geen duidelijke algemene associatie tussen SNPs in MTR Kopen en MTRR Kopen en welke vorm van kanker in de belangrijkste effect analyses (tabel 2), heterogeniteit van de vereniging werd in gelaagde gesuggereerd analyses over alcoholgebruik, met inbegrip van verenigingen van MTR
rs1805087 met leverkanker (homogeniteit P
= 0,021), en MTRR
rs1801394 met zowel slokdarm (homogeniteit P
= 0,005) en maagkanker (homogeniteit P
= 0,004). Terwijl de G-allel dragers van MTR
rs1805087 werden omgekeerd geassocieerd met leverkanker bij niet-drinkers (sbor: 0,57, 95% posterior grenzen: 0,31, 1,04), waren ze positief geassocieerd met leverkanker onder drinkers (sbor: 1,48, 95% posterior grenzen: 0,85, 2,57) (Figuur 1). Ook G-allel dragers van MTRR
rs1801394 werden omgekeerd geassocieerd met slokdarmkanker en maagkanker bij niet-drinkers (sbor: 0,59, 95% posterior grenzen: 0,37, 0,94 voor slokdarmkanker; sbor: 0,49, 95% posterior limieten: 0,30, 0,79 voor maagkanker), maar positief geassocieerd met kanker bij drinkers (sbor: 1,56, 95% posterior grenzen: 0,95, 2,56 voor slokdarmkanker; sbor: 1,39, 95% posterior grenzen: 0,83, 2,32 voor maagkanker) ( . Figuur 1)

Voor DNMT1
polymorfisme werd rs2228612 omgekeerd geassocieerd met slokdarmkanker in de dominante genetische model (any G versus A /A, sbor: 0,60, 95% posterior grenzen: 0,39 , 0,94) (tabel 2). Onder de drie ALDH2
SNPs, rs671 werd geassocieerd met slokdarmkanker in de recessief erfelijke model (A /A versus elke G, sbor: 1,76, 95% posterior grenzen: 0,96, 3,24). In gestratificeerde aangepaste analyses ALDH2
rs671 verschenen geassocieerd met slokdarmkanker bij personen met lagere plasma folaat (A /A versus geen G, sbor: 2,12, 95% posterior grenzen: 1,01, 4,44) (figuur 1) . De ALDH2
rs2238151 verschenen omgekeerd geassocieerd met leverkanker bij het vergelijken van T-allel vervoerders om die met de C /C genotype (leeftijd en geslacht gecorrigeerde sbor: 0,47, 95% posterior grenzen: 0,24, 0,92). Hoewel we geen associaties tussen vond ALDH2
rs886205 en kanker gevoeligheid in de belangrijkste effect analyses, stratum specifieke sbor gesuggereerd dat ALDH2
rs886205 was positief geassocieerd met maagkanker onder de deelnemers met een hogere plasma vitamine B12 niveaus (sbor: 1,87, 95% posterior grenzen: 1,09, 3,20) (Figuur 1)

Behalve analyse van één SNP modellen we ook gezamenlijke SNP analyse met inbegrip van alle 8 SNPs in een model. (Tabel 3). De resultaten van de gezamenlijke SNPs analyse wijst op een vergelijkbare verenigingen in de interne SNP-modellen, maar de 95% posterior intervallen waren breder.

De analyse van de PRS suggereerde ruwweg een verdubbeling van de odds voor slokdarmkanker en leverkanker tussen individuen in de hoogste PRS categorie vergelijking met die in de laatste categorie (sbor: 2,06; 95% posterior grenzen: 1,13, 3,77 voor slokdarmkanker en sbor: 2,09, 95% posterior grenzen: 1,05, 4,17 leverkanker), enigszins minder consistentie categorieën voor maagkanker. In de continue PRS-analyse, de resultaten voorgesteld van een verdubbeling van de kansen voor deze drie bovenste GI kankers met één eenheid (in log OR) verhoging van de PRS (tabel 4). Wij waarschuwen echter dat de PRS-analyses houden geen rekening met de score bouw van de gegevens, en dus kan effecten overschatten en onderschatten variabiliteit in de resulterende schattingen.

Discussie

We hebben gekeken naar de associaties tussen de acht SNPs in genen betrokken bij de één-koolstof metabole route en gevoeligheid van slokdarm, maag en leverkanker in een Chinese populatie. Na het aanbrengen SB krimp methoden en correctie voor potentiële confounders, zagen we dat een T genotype van MTHFR
rs1801133 was positief geassocieerd met zowel maag- en leverkanker. We vonden ook een inverse associatie tussen de variant G allel van DNMT1
rs2228612 en slokdarmkanker. Bovendien, onze studie suggereerde potentiële of verschillen tussen de lagen van alcoholgebruik, met inbegrip van verenigingen van MTRR
rs1801394 met slokdarmkanker en maagkanker, en MTR
rs1805087 met leverkanker. De kansen voor de bovenste GI kankers werden ruwweg verdubbeld voor Chinese deelnemers met één eenheid (in log OR) verhoging van de PRS.

In één-koolstof metabolisme, MTHFR onomkeerbaar katalyseert de omzetting van 5,10-methyleentetrahydrofolaat (5, 10-methyleneTHF) tot 5-methyltetrahydrofolaat (5-methylTHF). De 5,10-methyleneTHF is essentieel purine en thymidilate synthese en 5-methylTHF is een co-substraat voor remethylering van homocysteine ​​in methionine, die verder wordt omgezet in SAM voor methyleringsreacties [5]. MTHFR C677T
(rs1801133) polymorfisme, waardoor een alanine substitutie valine, leidt tot een verminderde enzymactiviteit MTHFR [29], verminderde 5-methylTHF en een opeenstapeling van 5,10-methyleneTHF in rode bloedcellen [30].

laag MTHFR-activiteit wordt geassocieerd met het risico toename van kanker als gevolg van lage bloeddruk 5-methylTHF en verminderde DNA methylatie. Omgekeerd kan het risico op kanker te verlagen door de beschikbaarheid van 5,10-methyleneTHF normale DNA-synthese en het voorkomen uracil verkeerde incorporatie en chromosomale breuken [5]. Hoewel het bewijs ter ondersteuning van deze hypothesen is zwak en inconsistent [5], een In vitro
studie suggereert dat het effect van de MTHFR
rs1801133 op DNA stabiliteit en methylatie is site-specific en kan afhangen op folaat beschikbaarheid [31]. Wanneer foliumzuur aanbod adequaat of hoog, het T allel van MTHFR
is geassocieerd met verhoogde genomisch DNA methylatie in darmkankercellen, maar verminderde DNA methylering in borstkankercellen. Wanneer foliumzuur levering beperkt, wordt deze variant geassocieerd met een verminderde en onveranderde DNA methylatie in colon en borstkankercellen respectievelijk [31]. Uracil verkeerde incorporatie is verminderd bij darmkanker cellen die de MTHFR
T allel, en meer in borstkankercellen dezelfde variant [31] tot expressie brengen. Deze site-specific verschil kan gedeeltelijk het verschil in risico op kanker in verband met de MTHFR
rs1801133 polymorfisme verklaren [4]. In epidemiologische studies, het T allel lijkt het risico van colorectale en borstkanker [32] verlagen [33], maar het risico van kanker van de slokdarm, maag, lever, blaas, cervix uteri en long [2] - [4], [34] - [36]

In de huidige analyse met behulp SB krimp, we bevestigden onze eerdere bevindingen van positieve associaties tussen de T allel van MTHFR
rs1801133 en kanker van. de maag en de lever in deze populatie Taixing [11], [12], hetgeen impliceert dat de verstoring van de DNA methylatie als gevolg van deze variant speelt een belangrijke rol in de maag en de lever kanker. Recente meta-analyses gemeld soortgelijke verenigingen (T /T versus C /C, OR: 1,40, 95% CI: 1,19-1,66 voor maagkanker; OR: 1,21, 95% CI: 0,95-1,56 voor leverkanker) [3], [4]. Bovendien Zacho et al. [4] rapporteerde een groter verband tussen MTHFR
rs1801133 en maagkanker onder studiepopulaties zonder foliumzuurverrijking (OR: 1,60, 95% CI: 1,36-1,88), in vergelijking met mensen met een verrijking (OR: 1,15 , 95% CI: 0,81-1,63), wat vergelijkbaar is met onze bevinding van een sterkere associatie tussen individuen met lagere plasma folaat. Voor slokdarmkanker, onze gegevens suggereren een verhoogd risico bij MTHFR
rs1801133 T-allel vervoerders (elke T vs. C /C, sbor: 1,25, 95% posterior grenzen: 0,85, 1,84), wat overeenkomt met de bevindingen uit een meta-analyse van 19 studies (C /T versus C /C, OR: 1,47, 95% CI: 1,32-1,63; T /T versus C /C, OR: 1,69, 95% CI: 1,49-1,91) [ ,,,0],2].

MTR en MTRR zijn twee andere belangrijke enzymen die betrokken zijn bij één-koolstof metabolisme. MTR katalyseert de methylering van homocysteine ​​in methionine.
MTR A2756G (rs1805087), een gemeenschappelijke SNP leidt tot de substitutie van asparaginezuur met glycine, is grotendeels bestudeerd. Echter geen duidelijke associaties waargenomen met kanker op de volgende plaatsen: longkanker, prostaatkanker, hoofd en nek, blaas, slokdarm, maag, borst, colon en rectum [37] - [46]. MTRR regenereert een functionele MTR via reductieve methylering. Twee veel voorkomende polymorfismen, MTRR
A66G (rs1801394, zet isoleucine naar methionine) en C524T (rs1532268, verandert serine tot leucine), zijn aangegeven MTR minder efficiënt regenereren [47]. G allel dragers van MTRR
rs1801394 zijn geassocieerd met een verhoogd risico op hepatocellulair carcinoom (HCC) [48]. Omgekeerd, verenigingen strijdig zijn met andere maligniteiten, met inbegrip van oesofageale plaveiselcelcarcinoom (ESCC), maagkanker en darmkanker [37], [44], [49] - [53]. De meeste studies die hebben onderzocht MTRR
rs1532268 meldden geen associaties met colorectale, maag-, borst- en longkanker [44], [51], [53] - [56]. Men moet in gedachten te houden maar dat schijnbare tegenstrijdigheden en verslagen van geen associatie mag alleen reflecteren verwacht variatie in de P
waarden ( "statistisch significant") in plaats van een echte conflicten.

Onze studie waargenomen odds ratio variatie van de associaties tussen deze MTR Twitter / MTRR
polymorfismen en de bovenste GI kankers over alcoholgebruik, zelfs na conservatieve SB krimp. Alcoholgebruik bleek te hebben gewijzigd odds-ratio's met betrekking MTR
rs1805087 tot leverkanker en MTRR
rs1801394 aan slokdarmkanker en maagkanker. G-allel dragers van deze twee SNPs waren positief geassocieerd met kanker onder drinkers, en omgekeerd geassocieerd met kanker bij niet-drinkers. . Matsuo et al, merkte een vergelijkbare of wijziging [57]: G /G genotype dragers van MTR
rs1805087 toonde hoger risico op colorectale kanker bij alcohol drinkers en een lager risico bij niet-drinkers. Hoewel het functioneel effect van MTR /MTRR
polymorfismen is niet vastgesteld, onze resultaten zijn biologisch plausibel als alcohol one-carbon metabolisme kan verstoren door het remmen van foliumzuur absorptie, het onderdrukken van SAM synthese, en afbreuk te doen aan DNA-methylatie [6]. Alcohol kan remming van methionine synthase activiteit [6] veroorzaken. Daarom is het mogelijk dat het variante allel van beide MTR /MTRR
polymorfismen beschermend voor de bovenste GI kankers onder milieu zonder alcohol posities. Het wordt echter wel nadelige wanneer een koolstof metabolisme verstoord door alcohol en metabolieten.

ALDH2 is betrokken bij het metabolisme van alcohol door oxidatie van acetaldehyde, een groep 2B carcinogeen, azijnzuur. ALDH2
rs671-polymorfisme een bekende variant die uitsluitend voorkomt in Aziatische populaties-veroorzaakt een lagere katalytische efficiëntie van ALDH2 en derhalve maakt lagere vermogen acetaldehyde [58] elimineren. ALDH2
rs671 allel (traag type) is geassocieerd met een verhoogd risico op hoofd- en nekkanker, alsook oesofageale kanker [59], [60]. Consistent met eerdere bevindingen, zagen we een positief verband tussen de A /A genotype en slokdarmkanker in deze studie, en verder meldde een sterkere associatie tussen individuen met lagere plasma folaat. Aceetaldehyde belemmert ook folaatmetabolisme [6].

• PLoS ONE: Maag Virtual Non-Enhanced CT met de tweede generatie, Dual-Energy CT: een voorstudie
• PLoS ONE: Licht en elektronenmicroscopie van de Europese bever (Castor fiber) Maag Reveal Unieke morfologische kenmerken met eventuele algemene biologische Significance