PLoS ONE: vieno nukleotido Polimorfizmas vieno anglies apykaitą ir vėžio, stemplės, skrandžio, kepenų ir į Kinijos gyventojų

Abstract

Vienas anglies apykaita (folatų metabolizmas) laikoma svarbi kancerogenezėje dėl savo dalyvavimo DNR sintezę ir biologinių metilinimo reakcijos. Mes ištirti pavienių nukleotidų polimorfizmo (SNP) folio rūgšties metabolizmo būdą ir trijų GN vėžio rizikos gyventojų pagrindu atvejo-kontrolės tyrimo taixing Miestas, Kinija asociacijas su 218 stemplės vėžio atvejų, 206 skrandžio vėžio atvejų, 204 kepenų vėžio atvejų ir 415 sveikų gyventojų kontrolė. Tyrimo dalyviai buvo apklausti su standartizuotu klausimynu, ir kraujo mėginiai buvo imami po interviu. Mes genotipą SNP, kad MTHFR pervežimas MTR
mtrr
DNMT1
ir ALDH2
genai, naudojant PCR- RKIP, SNPlex arba TaqMan tyrimai. Apskaityti daugeliui lyginimų ir sumažinti klaidingų pranešimų galimybes, mes dirba pusiau Bajeso (Sb) susitraukimas analizę. Po susitraukimo ir reguliavimo galimų prieštaringų veiksnių, mes nustatėme, teigiamas asociacijas tarp MTHFR
rs1801133 ir skrandžio vėžys (bet T palyginti, C /C, SB šansai-santykis [SBOR]: 1,79, 95% užpakalinės ribas: 1,18, 2,71) ir kepenų vėžys (SBOR: 1,51, 95% užpakalinė riba: 0,98, 2,32). Nebuvo atvirkštinis ryšys tarp DNMT1
rs2228612 ir stemplės vėžiu (bet G palyginti A /A, SBOR: 0,60, 95% užpakalinė riba: 0,39, 0,94). Be to, mes nustatėme galimą heterogeniškumas visoje alkoholio vartojimo statuso dėl AR, susijusi mtrr
rs1801394 į stemplės (užpakalinės homogeniškumo P
= 0,005) ir skrandžio vėžio (užpakalinės homogeniškumą P
= 0,004), ir AR, susiję MTR
rs1805087 kepenų vėžio (užpakalinės homogeniškumas, P
= 0,021). Tarp nealkoholinių girdyklų, variantas alelio (alelis G) iš šių dviejų VNP-ai buvo atvirkščiai susijęs su šių vėžio rizikos; o teigiamas asociacija buvo pastebėtas tarp vis alkoholio geriančių. Mūsų rezultatai rodo, kad genetiniai polimorfizmas yra susijęs su viena-anglies metabolizmo gali būti susijęs su vėžio ir stemplės, skrandžio, kepenų ir. Heterogeniškumas visoje alkoholio vartojimo statuso tarp asociacijų, MTR
/ mtrr
polimorfizmas ir šių vėžio rodo galimą sąveiką, alkoholio vartojimo ir vieno anglies metabolizmo būdą

nurodomoji dalis:. Chang AB Chang PY, Butler B Goldstein PAGAL Mu L Cai L et al. (2014) vieno nukleotido polimorfizmas vieno anglies Metabolizmo ir vėžio stemplės, skrandžio, kepenų ir į Kinijos gyventojų. PLoS ONE 9 (10): e109235. Doi: 10,1371 /journal.pone.0109235

redaktorius: Natanas A. Ellis universitetas Arizona, Jungtinės Amerikos Valstijos

Įstojo: vasario 5, 2014; Priimtas rugsėjo 9, 2014 m Paskelbta: Vasaris 22, 2014

Visos teisės saugomos: © 2014 Chang et al., Tai atviros prieigos straipsnis platinama pagal Creative Commons Attribution licencija, kuri leidžia nevaržomai naudotis, paskirstymo ir dauginimąsi bet kokioje laikmenoje sąlygomis, su sąlyga, kad pirmasis autorius ir šaltinis įskaitomos

Finansavimas:. Šis darbas yra iš dalies remiamą Tarptautinės Sąjungos kovos su vėžiu (UICC) technologijų perdavimas bičiulystės (ICRETT), kurį suteikė dr Li Na Mu o fondas už Nacionalinės Puikus disertacijos su Kinija, Nr 200157, Autorius sudaryta su dr . Lin Cai. Tyrimas taip pat buvo iš dalies remia NIH Nacionalinio instituto Aplinkos sveikatos mokslų Nacionalinio vėžio instituto, katedros Sveikatos ir žmogiškųjų paslaugų, suteikia ES06718, ES 011667, CA09142, taip pat Alper tyrimų programa Aplinkos genomikos iš UCLA Jonsson Comprehensive Vėžys centras ir UCLA klinikinės mitybos tyrimų padalinys. Į finansuotojai neturėjo vaidmenį studijų dizainas, duomenų rinkimo ir analizės, sprendimų skelbti, ar ruošiant rankraštį

konkuruojančių interesų.. Autoriai pareiškė, kad nėra konkuruojantys interesai egzistuoja

Įvadas

Viršutinis virškinimo trakto (VT) vėžio yra pagrindinės priežastys sergamumo ir mirtingumo visame pasaulyje. Remiantis GLOBOCAN 2012 įverčiai, skrandžio, kepenų ir stemplės vėžio yra penkta, šešta ir aštunta Dažniausiai vėžys, atitinkamai, su pasaulyje pasireiškia maždaug 2.189.829 naujų vėžio atvejų (15,5% nuo viso kiekio), ir 1,868,700 mirčių (22,8 % visos sumos) [1]. Šių vėžio atvejų (1,694,874 atvejų, 77,4%) dauguma pasireiškia mažiau išsivysčiusiose šalyse. Vien Kinijoje sudaro beveik pusę visų incidentas GN vėžio (1,023,072 dėklai, 46,7%) [1].

Tęsinys tyrimai dėl pavienių nukleotidų polimorfizmo dalyvavimo (SNP) į šių trijų viršutinės VT vėžio etiologijos turi buvo vaisingas. Ypač įdomūs yra SNP esančių genų, dalyvaujančių folatų metabolizmo [2] - [4]. Folio rūgštis palaiko DNR stabilumą reguliuojant DNR sintezę, DNR remonto ir DNR metilinimo [5]. Navikai gali išsivystyti kai šis kelias yra disregulated iki mikroelementų išeikvojimo ar per polimorfizmas [5] steigimo. Keli fermentai dalyvauja vieno anglies apykaitos, įskaitant methylenetetrahydrofolate reduktazės (MTHFR), metioninas synthase (MTR), metioninas sintezės reduktazės (mtrr), DNR metiltransferazių (DNMTs) ir mitochondrijų aldehido dehidrogenazės 2 (ALDH2). MTHFR, MTR ir mtrr dalyvauja DNR sintezę, o S-adenosylmethionine (SAM) -a universalios metil-donoras metilinimo reakcijos karta. DNMTs katalizuoja DNR metilinimas ir atkartoti metilinimas modelius. ALDH2 yra atsakingas už metabolizuojančių acetaldehido sukurtas alkoholio metabolizmo metu. Alkoholis ir acetaldehido gali slopinti folio rūgšties absorbciją ir pakenkti DNR metilinimas [6].

ir folio rūgšties ir vieno anglies apykaitos vaidmuo viršutinės VT vėžio nėra visiškai aiškus. Tyrimai su gyvūnais numatyta tam tikrų įrodymų dėl mažo folatų lygių poveikį oksidacinio streso, DNR metilinimo ir hepatocarcinogenesis [7], [8]; o aukštos folatų vartojimas gali padidinti pasaulinį DNR metilinimas ir sumažinti skrandžio vėžio riziką [9], [10]. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad genetiniai polimorfizmas genų vienoje anglies metabolizmo būdą gali moduliuoti stemplės ir skrandžio vėžio [4] riziką. Tačiau skelbiama rezultatai yra abejotini ir ribota kalbant apie tiriamų /polimorfizmas genų skaičius. Galimas keitimas su ja susijusiais mikroelementų ir žinomų rizikos veiksnių retai kada buvo ištirta. Todėl, atsižvelgiant į vieno anglies apykaitos viršutinės virškinimo vėžio vystymosi svarbą, mes išnagrinėjome asociacijas tarp aštuonių VNP-ai iš genų vieno anglies metabolizmo būdą ir vėžio stemplės, skrandžio, kepenų ir į Kinijos gyventojų. Mes taip pat įvertino heterogeniškumas asociacijų įvairiose sluoksnių plazmos mikroelementų (įskaitant folio rūgšties, vitamino B12 ir visos homocisteino) ir žinoma rizikos veiksnius šių vėžio.

Medžiagos ir metodai

Etika pareiškimo

Šis tyrimas buvo taikoma išimtis pagal institucinio vertinimo valdybos Kalifornijos universiteto Los Andžele (sertifikuotų atleisti 02-248).

Studijos dizainas ir Gyventojų

detalus aprašymas tyrimo dizainas buvo paskelbtas anksčiau [11], [12]. Trumpai tariant, tai buvo gyventojų pagrindu atvejo-kontrolės tyrimas taixing City, Jiangsu Province, Kinija. Tinkamos bylos buvo naujai diagnozuota pacientams su patologiškai arba kliniškai patvirtinta, stemplės vėžiu (nuo birželio 1 iki gruodžio 30, 2000), skrandžio vėžys (nuo birželio 1 iki gruodžio 30, 2000), ir kepenų vėžio (nuo sausio 1 iki birželio 30, 2000) pranešta Taixing CDC auglio registre. Kitos įtraukimo kriterijai, įskaitant būdamas 20 metų amžiaus ar vyresni, stabilios sveikatos būklės, kurią nustato gydytojas, rezidentūros taixing 10 ar daugiau metų, ir noras dalyvauti. A 218 stemplės vėžio atvejų, 206 skrandžio vėžio atvejų ir 204 kepenų vėžio atvejų iš viso dalyvavo, atstovaujančių 67, 65 ir 57%, atitinkamai, visų naujai diagnozuotų onkologinių ligonių.

Kontrolė buvo atsitiktinai atrinkti tarp sveikų gyventojų iš Taixing miestas su 02:03 dažnio atitikimo santykis su bendra teismo grupės 5 metų amžiaus kategorijų (20-24 iki 80-84), lytis, ir gyvenamosios vietos (kaimas kaimo miestelis ar miesto gyvenamojo kvartalo centrinėje Taixing Miestas). Yra 23 miestelių (kaimo vietovėse) ir vienas centrinis miestas (miesto rajonas) taixing City. Kiekviena kaimo gyvenvietė sudaro 10-12 kaimuose, o centrinė miesto plotas sudaro 10-12 gyvenamųjų kvartalų. Kiti įtraukimo kriterijai buvo tokia pati kaip ir atvejais. Iš 464 galimų kontrolės iš viso buvo kreiptasi, ir 415 (89,4%) sutiko dalyvauti.

Epidemiologiniai duomenų rinkimas

Visi įdarbinti atvejais ir kontrolės baigė standartinį klausimyną administruojamą apmokyti Interviuotojas. Interviu vyko arba tuo dalyvių namuose, ligoninėse (tais atvejais) arba apskrities gydytojo kabinete (kontrolei). Vėžio atvejų paprastai buvo apklausti per 6 mėnesius nuo diagnozių. Klausimynas surinkta išsami informacija apie demografinių veiksnių, Dabartinis ūgį ir svorį, su maistu Istorija, tabako rūkymą, alkoholio vartojimas Istorija, arbatos gėrimo įpročius, profesinės veiklos istorijos, šeimos istorija vėžio ir fizinės veiklos.

Laboratoriniai tyrimai

Kiekvienas tyrimas dalyvis pateikė 5 ml periferinio kraujo mėginį po jų interviu. DNR buvo išskirtas iš kraujo krešulių, naudojant fenolio-chloroformo metodą. Hepatito B viruso paviršinio antigeno (HBsAg), IgG antikūnų hepatito C virusas (HCV), ir IgG antikūnai CagA- Helicobacter pylori pervežimas (H. pylori pervežimas) buvo matuojamas fermentais susijęs immunosorbant analizė (ELISA), naudojant rinkiniai iš reagentų Company Šanchajaus ligoninės Infekcinių ligų (Šanchajus, Kinija), Šanchajaus HUAMEI Biologinės Company (Šanchajus, Kinija) ir reagento Company Šanchajaus biotechnologijų pramonės parke (Pudong, Shanghai, Kinija), atitinkamai. Plazminiai aflatoksino B1 (AFB1) -albumin aduktu lygiai buvo nustatyti ELISA metodu, kaip aprašyta anksčiau [13], naudojant nemokamą aflatoksinais (Supelco) aflatoksinų standartus. Palyginus nemokamai surišo aflatoksino standartus atskleidė logaritmine santykius, leidžia mums įvertinti absoliučių verčių pavyzdžių. Plazminiai folatų ir vitamino B12 kiekis buvo matuojamas naudojant konkurencinį Matavimas radioaktyviųjų jodo 125 žymėto folio rūgšties ir kobalto 57 žymėto vitamino B12, kaip atsekamosios medžiagos (Quantaphase II B12 /folatų radiobinding komplektas, Bio-Rad, CA). Plazminiai viso homocisteino (tHcy) koncentracija matuojama naudojant komerciškai chemiliuminescencinius imunologinė sistema (IMMULITE 1000 automatizuotos analizatorius, DAK, Los Andželas, CA).

Mes pasirinkome aštuonis SNP iš MTHFR
MTR
mtrr
DNMT1
, ir ALDH2
genai, remiantis šiais kriterijais: 1) SNP, kurios funkcinė ar potencialiai funkcinis (SNP esančių kodavimo, 3'ir 5'-neišverstas regionai); 2) SNP buvo pranešta anksčiau, turi būti susijęs su viršutinės VT vėžio; ir 3) SNP su nedideliais alelio dažnis mažiausiai 5% nacionalinio centro biotechnologijos Informacija SNP duomenų bazę. Genotipo buvo atlikta naudojant TaqMan ( MTR
rs1805087 mtrr
rs1532268 /rs1801394, ir ALDH2
rs886205) arba SNPlex ( DNMT1
rs2228612 ir ALDH2
rs2238151) analizės, kaip aprašyta anksčiau (taikoma BIOSYSTEMS iki gyvos Technologies, Foster City, CA) [14], arba PGR RFLP analizė ( MTHFR
rs1801133 ir ALDH2
rs671) pakeistas anksčiau paskelbtų metodų [15], [16]. Genotipo pokalbių tarifus buvo virš 97% už TaqMan ir PGR RFLP metodų ir daugiau kaip 80% už SNPlex tyrimu. Atkuriamumas buvo 98% už SNPlex tyrimas (3% atsitiktinai pasikartojančius mėginių) [17], ir 100% už TaqMan tyrimas (10% atsitiktinai pasikartojančius mėginių).

Statistinė analizė

Mes naudojome Pearson chi-kvadrato testas Hardy-Weinberg pusiausvyros (HWE) už genotipo dažnių aštuonių VNP-ai tik kontrolės paskirstymo. Testavimas HWE tarp kontrolės yra dažniausiai naudojamas preliminarus kokybės kontrolės metodas genetinių asociacijos tyrimų siekiant nustatyti sisteminius genotipo nustatymo klaidų, nesusijusių asmenų. Tyrėme kiekvieną SNP vėžio asociaciją pagal CO-dominuojantis, logaritmine, dominuojantis ir recesyvinius genetinių modelių, naudojant besąlyginės logistinės regresijos modelius apskaičiuoti šansų santykį (AR) ir 95% pasikliautinasis intervalas (CIS). Modeliai įtrauktas atitinkamo amžiaus kategorijas, Seksas, rezidentūrą (miesto /kaimo), švietimo (neraštingumo /pradinę mokyklą /aukštesnių nei vidurinės mokyklos), kūno masės indeksas (KMI, ištisiniai), rūkymas PACK-metų (ištisiniai), alkoholio vartojimas dažnį ( niekada /kartais /dažnai /kasdien) h. pylori
infekcija (skrandžio vėžys; neigiamas /teigiamas), HBsAg statusas (kepenų vėžys; neigiamų /teigiamų) ir plazminiai AFB1-albuminas aduktu lygiai kvintiliuose (kepenų vėžys; Apskaičiuota kvintilis: < 222,7, 222,7-344,2, 344.2- 442,6, 442,6-588,5, ir > 588,5 fmol /mg). Norėdami reguliuoti liekamojo prieštaringų reiškinių iš amžiaus, mes taip pat kiekvieno asmens amžių nukrypimą nuo amžiaus vidurkis kiekvienoje amžiaus kategorijoje [18]. Mes atsargiai, kad pakoregavus kintamųjų skaičiui įtakos gali turėti genetiniai variantai, kaip atsiranda po to šie kintamieji. Geriausiu atveju, mūsų skaičiavimais yra tiesioginių genotipo poveikio, o kitais atvejais gali būti per pakoreguotas ar suglumintų nekontroliuojamų veiksnių, kurie turi įtakos tiek prisitaikymo kintamuosius ir rezultatus [19]. Taigi, mes patikrinti sąmatos tiesioginių genotipo poveikio prieš įvertinimų reguliuojamas tik pagal amžių ir lytį.

Mes taip pat atliko sluoksninės analizes patikrinti heterogeniškumas visoje sluoksnių mikroelementų ar modifikuojamas rizikos veiksnių, įskaitant plazmos mikroelementų (folio rūgšties, vitamino B12, ir tHcy), rūkymo statusą, alkoholio vartojimas, H. pylori
infekcija (skrandžio vėžio), HBsAg statusas (kepenų vėžys), plazmos AFB1 lygiai (kepenų vėžys). Mes naudojome apskaičiuotus medianines lygį kontrolę ir Padalinti į dvi dalis plazmoje folio rūgšties (12,76 nmol /l), vitamino B12 (228,88 pmol /l), tHcy (9,5 mkmol /l), o AFB1 (388,95 fmol /mg). Mes naudojome dominuojančią genetinę modelį, kuris prisiėmė, kad variantas alelio poveikis yra dominuojantis, jei iš atokiausių regionų, lyginant variantas alelių homozigotas į heterozigotų santykis buvo mažesnis nei lyginant heterozigotų į bendrus alelių homozigotas; kitaip mes panaudojome recesyvinį genetinę modelį. Vertinome heterogeniškumas visoje sluoksnių naudojant tikimybės santykis bandymus lyginant modelius su ir be produkto sąlygomis.

Jei sumažinti kelių palyginimo artefaktų ir negausūs-duomenų šališkumo riziką, mes panaudojome pusiau Bajeso (SB) susitraukimas ( baudžiamas-tikimybė) metodą apskaičiuoti genotipas koeficientus [20]; šansai santykio skaičiavimai mes pranešime yra šių koeficientų antilogs. Susitraukimas įvertinimas buvo rekomenduojama plačiai kaip alternatyva pranašesnė Bonferroni statistinėje literatūros panaikinti kelių bandymų artefaktus į lyginamųjų tyrimų [21] - [24]. Be susitraukimas vertinimu, o ne keičiant alfa lygį, mes regresuoti ( "trauktis") sąmatos link nulio iki tokio laipsnio, proporcingai jų įvertintą variacijų ir atvirkščiai proporcingas išankstinių dispersijų v. Prieš dispersija vaidina svarbų vaidmenį, analogišką tam, kad pakoreguotų alfa -level, nes mažesni dydžiai atitinka griežtesnius atmetimas /aptikimo kriterijus, su alfa = 0 ir v = 0 Būdamas mažesnes ribas koreguojant, kuriuo atmesti null tampa neįmanoma. Kitas kraštutinumas, joks patikslinimas atsitinka, kai naudojant originalią vertę alfa ar didžiulis (efektyviai begalinis) vertės v.

Mūsų tyrime mes priskiriamas išankstinį dispersija 0,50 ir išankstinio medianą arba = 1 (ne asociacija), kurios sukelia 95% išankstinio tikimybė patenka į intervalą 0,25, 4. Šis išsitraukia pastebėtus asociacijas link null į laipsnį, kad atsirastų, jeigu nebūtų buvę ankstesnis niekinis eksperimentas stebint 4 /v = 8 atvejų iš viso ir buvo sujungtos su dabartiniais duomenimis [20], [25]. Kai skiriasi Stratum konkretaus SNP poveikį buvo leista, pavyzdžiui, susisluoksniavusi analize, prieš dispersija buvo sumažintas iki 0,25, o tai atitinka 0,50 dispersija dėl Stratum-SNP produkto (sąveika) koeficientą. Už kiekvieną SB užpakalinės sąmatą, mes ir toliau teikti kryptinė (vienpusis) SB P-vertybes, kurios yra tokios pačios užpakalinės tikimybę, kad taškinis įvertis yra apie klaidingą pusėje null pagal pritaikyto modelio ir susitraukimo Priors [26], [27].

Jei apibendrinti 8 VNP-ai kiekvienam iš trijų viršutinės VT vėžio asociacijas, mes sukonstravo Polygenetic rizikos balą (PVI) [28]. PRS buvo apskaičiuota kaip svertinė suma rizikos genotipo (pagal abiejų dominuojančia ar recesyvinis modelio kaip ir sluoksninė analizių) skaičiuoja, kur kiekvienam SNP svoris lėmė pusiau Bajeso prisijungti arba jo kartu su kiekvieno vėžys visiškai koreguota modelį. PVI buvo įvertintas tik tarp tų, su pilna genotipo duomenis apie visus 8 VNP-ai, kurie apima 126 stemplės vėžio atvejų, 125 skrandžio vėžio atvejų 142 kepenų vėžio atvejų ir 287 kontrolę. Asortimentas (maksimalus minus minimalus) PVI už kiekvieną vėžį buvo suskirstyti į tris vienodai pasiskirstytų kategorijas; Šie intervalai buvo 0,11 iki 2,05 už stemplės vėžio, nuo 0 iki 1.91 skrandžio vėžio, ir 0 iki 1,40 kepenų vėžio. Duomenų analizė buvo atliekama naudojant SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Rezultatai

Palyginti su gyventojų kontrolę, vėžio atvejų linkę būti rūkalių, turėjo mažesnį KMI ir žemesnį išsilavinimą lygiai (1 lentelė). Stemplės ir skrandžio vėžio atvejų buvo vyresni nei kontrolės, o kepenų vėžio atvejų buvo jauniausias. Kepenų vėžio pacientai turėjo aukščiausią vyriškosios į moteriškąją santykis 3,53, ir buvo labiausiai tikėtina, kad vartoti alkoholį; stemplės vėžiu sergantiems pacientams gėrė dažniau nei kitų vėžio atvejų ir kontrolės šiame tyrime. Dėl konkrečių kiekvienam vėžio svetainėje rizikos veiksnių, mes nesilaikė skirtingą dažnį H. Helicobacter pylori infekcija
tarp skrandžio vėžiu sergančių pacientų ir kontrolės. Palyginti su kontroline grupe, kepenų vėžiu sergantiems pacientams buvo didesnis procentas HBsAg teigiamas (65 vs 25%), anti-HCV teigiamas (9 vs 3%), ir turėjo didesnes plazmoje AFB1-albuminas aduktu lygį (30 vs 20% 5 ^{-asis kvintilyje)}

2 lentelėje pateiktos SB šansai-ratio sąmatas (SBOR) kiekvienam SNP vėžio asociacijos aštuonių VNP-ai.; S1 lentelė, S2 S3 S4, S5, S6 rodo sluoksninės asociacijas ir 1 paveiksle apibendrinti pažymėtus rezultatus. Genotipo pasiskirstymas tarp kontrolės pasirodė suderinama su Hardy-Weinberg pusiausvyros, išskyrus galbūt DNMT1
rs2228612, kurie turėjo P
= 0,010, žemiau tradicinės alfa lygio 0,05, bet didesnis nei Bonferroni- pakoreguotas alfa lygis 0,05 /8 = 0,006 (testavimas visas aštuonias SNP). Tačiau atkreipiame dėmesį, kad suderintu gali šališkumo kontroliuoja nuo pusiausvyros, jei atitikimo veiksniai yra susiję su abiem VNP-ai ir vėžio.

Mes jau anksčiau pranešė, teigiamas asociacijas su T alelis MTHFR
rs1801133 su skrandžio ir kepenų vėžiu [11], [12]. Šioje analizėje, šios asociacijos išliko po confounder koregavimo ir SB susitraukimas (bet T palyginti C /C, visiškai pakoreguotą SBOR aišku: 1,79, 95% užpakalinė riba: 1.18, 2.71, skirti skrandžio vėžio; SBOR: 1,51, 95% užpakalinė riba: 0.98, 2.32 kepenų vėžio). Be sluoksninė SU analizes, tarp MTHFR
rs1801133 ir skrandžio vėžio asociacija pasirodė stipresnis tarp asmenų, kurie buvo mažiau plazmos folatų lygius, didesnį vitamino plazmos B12 arba tHcy lygius, ir tarp rūkalių (1 paveikslas). Nebuvo aišku, asociacija MTHFR
rs1801133 su stemplės vėžiu (2 lentelė ir lentelės S1, S2, S3, S4, S5).

Nors nebuvo aišku, bendras ryšys tarp VNP-ai į MTR parsisiųsti ir mtrr parsisiųsti ir bet koks pagrindinis poveikis vėžio analizuoja (2 lentelė), heterogeniškumas asociacijos buvo pasiūlyta sluoksninė analizuoja apie alkoholio vartojimą, įskaitant asociacijų MTR
rs1805087 su kepenų vėžys (homogeniškumas, P
= 0,021), ir mtrr
rs1801394 tiek stemplės (homogeniškumo P
= 0,005) ir skrandžio vėžio (homogeniškumo p
= 0,004). Nors G alelių vežėjai MTR
rs1805087 buvo atvirkščiai susijęs su kepenų vėžio tarp ne girdyklas (SBOR: 0.57, 95% užpakalinė riba: 0,31, 1,04), jie buvo teigiamai, susijusių su kepenų vėžio tarp mėgėjų (SBOR: 1.48, 95% užpakalinė riba: 0,85, 2,57) (1 pav.) Be to, G alelių vežėjai mtrr
rs1801394 buvo atvirkščiai susijęs su stemplės ir skrandžio vėžio tarp ne girdyklas (SBOR: 0,59, 95% užpakalinė riba: 0,37, 0,94 ir stemplės vėžio; SBOR: 0,49, 95% užpakalinės ribos: 0.30, 0,79 už skrandžio vėžio), bet siejama su teigiamu vėžiu tarp mėgėjų (SBOR: 1,56, 95% užpakalinė riba: 0,95, 2,56 už stemplės vėžio; SBOR: 1,39, 95% užpakalinė riba: 0,83, 2,32 ir skrandžio vėžio) ( . 1 pav)

DNMT1
polimorfizmas, rs2228612 buvo atvirkščiai susijęs su stemplės vėžio dominuojančios genetinio modelio (bet G palyginti A /A, SBOR: 0,60, 95% užpakalinis ribų: 0,39 , 0.94) (2 lentelė). Tarp trijų ALDH2
SNP, rs671 buvo susijęs su stemplės vėžiu recesyvinis genetinio modelio (A /A, lyginant su bet kuriuo G, SBOR: 1,76, 95% užpakalinis ribas: 0,96, 3.24). Be susisluoksniavusi pakoreguotas analizių, ALDH2
rs671 pasirodė susijusi su stemplės vėžio tarp asmenų su mažesnės plazmos folatų lygių (A /A, palyginti su bet kuriuo G, SBOR: 2.12, 95% užpakalinis ribas: 1,01, 4,44) (1 pav) , ALDH2
rs2238151 pasirodė atvirkščiai susijęs su kepenų vėžiu, lyginant T alelių vežėjus tiems, su C /C genotipo (Amžius ir lytis pakoreguotas SBOR: 0.47, 95% užpakalinis ribas: 0.24, 0.92). Nors neradome asociacijas tarp ALDH2
rs886205 ir vėžio jautrumą pagrindiniame poveikio analizes, Stratum konkrečių SBOR teigė, kad ALDH2
rs886205 teigiamai susijęs su skrandžio vėžiu, tarp dalyvių didesnis vitamino B12 plazmos lygiai (SBOR: 1,87, 95% užpakalinė riba: 1,09, 3,20) (1 pav)

Išskyrus analizė pavienių SNP modelių, mes taip pat padarėme bendrą SNP analizę, įskaitant visus 8 VNP-ai modelyje. (3 lentelė). Rezultatai nuo bendros SNP analizės pasiūlė panašias asociacijas kaip atskirų SNP modelių, bet 95% užpakalinė intervalai buvo platesnis.

analizė PVI pasiūlė maždaug iš prieštarauja dėl stemplės ir kepenų vėžio padvigubinti tarp asmenų į didžiausia PVI laipsnio, palyginti su tų, žemiausios kategorijos (SBOR: 2,06; 95% užpakalinė riba: 1,13, 3,77 ir stemplės vėžio ir SBOR: 2,09, 95% užpakalinės ribų: 1,05, 4.17 kepenų vėžį), su šiek tiek mažiau konsistencijos visoje kategorijas skrandžio vėžio. Be nuolatinio PRS analizės rezultatai pasiūlė keletą šansų šių trijų viršutinės VT vėžio dvigubai vieną vienetą (Prisijungti ARBA) padidėjimo PVI (4 lentelė). Mes atsargiai, tačiau, kad PVI analizuoja ne atsiskaityti už rezultatą statybos iš duomenimis, ir todėl gali pervertinti poveikį ir nuvertinti kintami atsirandančių sąmatas.

Diskusijos

išnagrinėjo ryšį tarp aštuonių VNP-ai genų, dalyvaujančių vieno anglies metabolizmo būdą ir jautrumo stemplės, skrandžio ir kepenų vėžio į Kinijos gyventojų. Pritaikius SB susitraukimo metodus ir kontroliuoti galimų painiojimą, mes nustatėme, kad bet koks T genotipas MTHFR
rs1801133 teigiamai susijęs su tiek skrandžio ir kepenų vėžiu. Mes taip pat nustatė, atvirkštinis asociaciją tarp variantas G alelis DNMT1
rs2228612 ir stemplės vėžiu. Be to, mūsų tyrimas rodo, galimus ar variantus visoje sluoksnių alkoholio vartojimo, įskaitant asociacijų, mtrr
rs1801394 su stemplės ir skrandžio vėžio, ir MTR
rs1805087 su kepenų vėžiu. Už viršutinės VT vėžio šansai buvo beveik dvigubai už Kinijos dalyvių vienu vienetu (Prisijungti ARBA) padidėjimo PVI.

vieno anglies apykaitos, MTHFR negrįžtamai katalizuoja 5,10-methylenetetrahydrofolate konversija (5, 10-methyleneTHF) 5-methyltetrahydrofolate (5-methylTHF). 5,10-methyleneTHF yra būtinas purino ir thymidilate sintezei, o 5-methylTHF yra bendro substratas pakartotinio metilinimo homocisteino į metionino, kuris yra toliau paversti SAM už metilinimo reakcijos [5]. MTHFR
C677T (rs1801133) polimorfizmas, kuris atsiranda alaninas į valinas rungtynių, veda sumažėjusio MTHFR fermentų aktyvumo [29], sumažėjo 5-methylTHF ir iš 5,10-methyleneTHF kaupimąsi raudonųjų kraujo kūnelių [30].

Mažų MTHFR veikla yra susijusi su padid vėžio rizika dėl mažo kraujo 5-methylTHF ir pakenkti DNR metilinimo. Priešingai, ji gali sumažinti vėžio riziką didinant 5,10-methyleneTHF normaliai DNR sintezę prieinamumą ir išvengti uracilas klaidingu ijungimu ir chromosomų lūžimo [5]. Nors įrodymų paremti šiems hipotezių yra silpnas ir nenuosekli [5], kuri yra in vitro
tyrimas rodo, kad efektas MTHFR
rs1801133 DNR stabilumui ir metilinimo yra konkrečios vietos ir gali priklausyti nuo nuo folatų prieinamumo [31]. Kai folatų šaltinis yra pakankami, ar didelis, T alelis MTHFR
yra susijęs su padidėjusia genomo DNR metilinimo į gaubtinės žarnos vėžio ląstelėse, bet sumažėjo DNR metilinimas krūties vėžio ląsteles. Kai folio rūgšties tiekimas yra ribojamas, šis variantas yra susijęs su sumažėjusiu ir nepakitusio DNR metilinimo gaubtinės žarnos ir krūties vėžio ląstelių, atitinkamai [31]. Uracilas klaidingu ijungimu mažinamas gaubtinės žarnos vėžio ląstelėse išreikšti MTHFR
T alelių, ir padidėjo krūties vėžio ląstelių išreikšti tą patį variantą [31]. Tai priklauso nuo konkrečios vietos skirtumas iš dalies gali paaiškinti skirtumą vėžio riziką, susijusią su MTHFR
rs1801133 polimorfizmo [4]. Be epidemiologinius tyrimus, pasirodo, T alelis sumažinti kolorektalinio ir krūties vėžio [32] riziką [33], tačiau padidinti vėžio stemplės, skrandžio, kepenų, šlapimo pūslės, gimdos kaklelio, ir plaučių riziką [2] - [4], [34] - [36]

šioje analizės naudojant SB traukiasi, mes patvirtino mūsų ankstesnius rezultatus teigiamų asociacijų tarp T alelis MTHFR
rs1801133 ir vėžio. skrandžio ir kepenų šiame Taixing gyventojų [11], [12], o tai reiškia, kad DNR metilinimo sutrikimas, atsiradęs dėl šio varianto vaidina svarbų vaidmenį skrandžio ir kepenų kancerogenezėje. Naujausi metaanalizės pranešė panašios asociacijos (t /t, palyginti su C /C arba: 1,40, 95% PI: 1,19-1,66 už skrandžio vėžio, arba: 1,21, 95% PI: 0,95-1,56 kepenų vėžio) [3], [4]. Be to, ZACHO ir kt. [4] pranešė apie didesnį ryšį tarp MTHFR
rs1801133 ir skrandžio vėžio tarp studijų gyventojų be folio rūgšties įtvirtinimų (Arba: 1,60, 95% PI: 1,36-1,88), palyginti su tų, su įtvirtinimų (ARBA: 1.15 , 95% PI: 0,81-1,63), kuri yra panaši į mūsų išvada dėl stipresnės asociacijos tarp asmenų su žemesnio plazmos folatų lygių. Dėl stemplės vėžio, mūsų duomenys rodo didesnę riziką tarp MTHFR
rs1801133 T alelių vežėjai (bet T vs C /C, SBOR: 1,25, 95% užpakalinė riba: 0,85, 1,84), kuris yra suderintas su išvadomis iš metaanalizės 19 tyrimų (C /T, palyginti su C /C arba: 1,47, 95% PI: 1.32-1.63; T /T, palyginti su C /C arba: 1,69, 95% PI: 1.49-1.91) [ ,,,0],2].

MTR ir mtrr yra kiti du svarbūs fermentai, dalyvaujantys vienos anglies apykaitą. MTR katalizuoja homocisteino metilinimas metionino. MTR
A2756G (rs1805087), bendras SNP, padedančią asparto rūgšties glicino keitimą, buvo daugiausia studijavo. Tačiau jokių akivaizdžių asociacijų buvo pastebėta su vėžio šiose vietose: plaučių, prostatos, galvos ir kaklo, šlapimo pūslės, stemplės, skrandžio, krūties, storosios žarnos ar ir tiesiosios žarnos [37] - [46]. Mtrr regeneruoja funkcinį MTR per redukcinio metilinimo. Dvi bendros polimorfizmas mtrr
A66G (rs1801394, konvertuoja izoleucinas į metionino) ir C524T (rs1532268, keičia serino, kad leucinas), buvo nurodyta, kad mažiau efektyviai regeneruoja MTR [47]. G alelių vežėjai mtrr
rs1801394 buvo susijęs su padidėjusia rizika kepenų ląstelių karcinoma (HCC) [48]. Priešingai, asociacijos yra nesuderinami su kitais piktybiniais navikais, įskaitant stemplės suragėjusių ląstelių karcinoma (ESCC), skrandžio vėžio ir storosios žarnos vėžio [37], [44], [49] - [53]. Dauguma tyrimų, kurie tiriami mtrr
rs1532268 pranešė jokių asociacijų su storosios žarnos, skrandžio, krūties, plaučių vėžio [44], [51], [53] - [56]. Vienas turėtų nepamiršti Tačiau, kad akivaizdžių neatitikimų ir ataskaitos be asociacijos tik gali atspindėti tikimasi variacijos P
k dydžiai ( "statistinis reikšmingumas"), o ne jokių realių konfliktų.

Mūsų tyrimas pastebėta šansai santykio variacijos tarp šių asociacijų MTR
/ mtrr
polimorfizmas ir viršutinės VT vėžio visoje alkoholio vartojimo, net po to, kai konservatyvus sU susitraukimas. Alkoholio vartojimas atrodo, keistas šansai-rodiklius, susijusius MTR
rs1805087 kepenų vėžio, ir mtrr
rs1801394 į stemplės ir skrandžio vėžys. G alelių vežėjai šių dviejų VNP-ai buvo teigiamai susijęs su vėžio tarp geriančių, ir atvirkščiai susijęs su vėžio tarp ne girdyklas. . Macuo et al pastebėtas panašus arba pakeisti [57]: G /g, genotipas vežėjai MTR
rs1805087 parodė didesnį storosios žarnos vėžio riziką tarp alkoholio geriančių ir mažesnę riziką viena ne girdyklas. Nors funkcinės poveikio , nenustatytas mtr /mtrr
polimorfizmas, mūsų rezultatai yra biologiškai tikėtina, nes alkoholis gali sutrikdyti vieno anglies apykaitą slopina folio rūgšties absorbciją, slopina SAM sintezę ir sumenkino DNR metilinimas [6]. Alkoholis taip pat gali sukelti slopinimą metioninas sintazės aktyvumas [6]. Todėl įmanoma, kad variantas alelis šių dviejų MTR /mtrr
polimorfizmas yra apsauginis viršutinės virškinimo trakto vėžio pagal aplinkos be alkoholio pozicijų. Tačiau ji tampa kenksmingas, kai vienas anglies apykaita sutrinka alkoholio ir jo metabolitų.

ALDH2 dalyvauja alkoholio metabolizmą oksiduojant acetaldehido, grupė 2B žmogaus kancerogenas, kad acto rūgšties. ALDH2
rs671 polimorfizmas-gerai žinomas variantas, kuris vyksta tik Azijos populiaciją-sukelia mažesnę katalizinio efektyvumą ALDH2, taigi teikia mažesnį gebėjimą pašalinti acetaldehido [58]. ALDH2
rs671 alelis (lėtas tipo) buvo susijęs su padidėjusia rizika susirgti galvos ir kaklo vėžiu, taip pat stemplės vėžio [59], [60]. Suderinamas su ankstesnėmis išvadomis, mes nustatėme teigiamą asociaciją tarp A /A genotipo ir stemplės vėžio šiame tyrime, ir toliau pranešė stipresnį asociaciją tarp asmenų su žemesnio plazmos folatų lygių. Acetaldehido taip pat konfliktuoja su folatų metabolizmo [6].

• PLoS ONE: Skrandis Virtualus neišplėstinį CT antros kartos, Dual-energijos CT: priimti prejudicinį Study
• PLoS ONE: Šviesa ir elektronų mikroskopija Europos Beaver (Castor fiber) Skrandžio Atskleisti Unikalus morfologiniai požymiai su galimais General biologinė reikšmė