PLoS ONE: yhden emäksen monimuotoisuus yksihiilisten Aineenvaihdunta ja syövät ruokatorven, mahalaukun ja Maksa kiinalaisessa Väkiluku

tiivistelmä

One-hiili aineenvaihdunnan (foolihappometaboliaan) pidetään tärkeänä syövän synnyssä, koska sen osallistuminen DNA-synteesiä ja biologisia metylointi reaktioita. Olemme tutkineet yhdistysten yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) folaattia metabolisen reitin ja riski kolme GI syöpien väestöpohjaisen tapauskontrollitutkimuksessa Taixing City, Kiina, jossa 218 ruokatorven syöpä tapauksissa 206 mahalaukun syöpätapausta, 204 maksa syöpätapausta, ja 415 terveen väestön valvontaa. Koehenkilöt haastateltiin standardoidulla kyselylomakkeella, ja verinäytteet kerättiin sen jälkeen kun haastattelut. Me genotyyppi SNP MTHFR
, MTR
, mtrr
, DNMT1
, ja ALDH2
geenejä käyttäen PCR- RFLP, SNPlex tai TaqMan määrityksiä. Tilille monimuuttujille ja vähentää mahdollisuuksia vääriä tietoja, käytimme puoliksi Bayes (SB) kutistuminen analyysi. Sen jälkeen kutistuminen ja säätämisen mahdollisten häiritsevien tekijöiden löysimme positiivinen yhteys MTHFR
rs1801133 ja mahasyöpä (mikä tahansa T vs. C /C, SB kertoimet-suhde [sbor]: 1,79, 95% taka-arvot: 1,18, 2,71) ja maksasyövän (sbor: 1,51, 95% taka-arvot: 0,98, 2,32). Oli käänteinen yhdistyksen välillä DNMT1
rs2228612 ja ruokatorven syöpä (kaikki G vs. A /A, sbor: 0,60, 95% taka-arvot: 0,39, 0,94). Lisäksi olemme havainneet potentiaali heterogeenisuus alkoholinjuonti asema syrjäisimmille alueille, jotka liittyvät mtrr
rs1801394 ruokatorven (taka homogeenisuus P
= 0,005) ja mahasyöpä (posterior homogeenisuus P
= 0,004), ja syrjäisimpien alueiden liittyvät MTR
rs1805087 maksasyövän (posterior homogeenisuus P
= 0,021). Niistä alkoholiton juovat, variantti alleeli (alleeli G) näiden kahden SNP oli käänteisesti yhteydessä riskiin näiden syöpien; kun taas positiivinen yhteys havaittiin keskuudessa yhä alkoholia juovat. Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettisten polymorfismien liittyvät yhden hiilen aineenvaihdunta voi liittyä syövät, ruokatorven, mahalaukun, ja maksa. Heterogeenisuus alkoholin kulutus tilan assosiaatioita MTR Twitter / mtrr
polymorfismien ja näiden syöpien osoittaa mahdolliset yhteisvaikutukset Alkoholin juominen ja yksihiilisten metaboliareitti.

Citation: Chang SC, Chang PY, Butler B, Goldstein BY, Mu L, Cai L, et al. (2014) yhden nukleotidin polymorfismit Yhden Carbon Aineenvaihdunta ja syövät ruokatorven, mahalaukun ja Maksa kiinalaisessa väestöstä. PLoS ONE 9 (10): e109235. doi: 10,1371 /journal.pone.0109235

Editor: Nathan A. Ellis, University of Arizona, Yhdysvallat

vastaanotettu: 05 helmikuu 2014; Hyväksytty: 09 syyskuu 2014; Julkaistu 22 lokakuuta 2014

Copyright: © 2014 Chang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukevat osittain International Union Against Cancer (UICC) Technology Transfer fellowship (ICRETT) myönnetään Dr. Li-Na Mu ja Foundation for Tekijä National Erinomainen Väitöskirja PR China, nro 200157, myönnetty tri . Lin Cai. Tutkimus myös tukee sitä osittain NIH National Institute of Environmental Health Sciences, National Cancer Institute, Department of Health and Human Services, myöntää ES06718, ES 011667, CA09142, sekä Alper tutkimusohjelma of Environmental Genomics UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center ja UCLA Clinical Nutrition Research Unit. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ylemmän ruoansulatuskanavan (GI) syövät ovat merkittäviä syitä sairastavuuden ja kuolleisuuden kaikkialla maailmassa. Perustuen GLOBOCAN 2012 arvioihin, vatsa, maksa, ja ruokatorven syövät ovat viidennen, kuudennen ja kahdeksannen yleisimmistä syövistä, vastaavasti, jolla on maailmanlaajuinen esiintyvyys on noin 2.189.829 uutta syöpätapausta (15,5% kokonaismäärästä), ja 1.868.700 kuolemantapausta (22,8 % kokonaismäärästä) [1]. Suurin osa näistä syöpätapauksista (1.694.874 tapauksissa 77,4%) esiintyy vähemmän kehittyneissä maissa. Pelkästään Kiinassa osuus on lähes puolet kaikista tapahtumasta GI syövistä (1.023.072 tapauksissa 46,7%) [1].

Jatkuva tutkimus ottamiseksi mukaan yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) etiologiassa näiden kolmen ylemmän GI syöpiä on ollut hedelmällistä. Erityisen kiinnostavia ovat SNP sijaitsevat geenit osallistuvat foolihappometaboliaan [2] - [4]. Folaatti ylläpitää DNA vakauden säätelemällä DNA biosynteesissä, DNA: n korjaukseen ja DNA: n metylaatio [5]. Kasvaimet voivat kehittyä, kun tämän reitin on säätelemätön jonka ehtyminen mikroravinteiden tai sisällyttämällä polymorfismien [5]. Useat entsyymit osallistuvat yhden hiili-aineenvaihdunnan, mukaan lukien Metyleenitetrahydrofolaatin (MTHFR), metioniini-syntaasi (MTR), metioniini-syntaasi-reduktaasin (mtrr), DNA: n metyylitransferaaseja (DNMTs), ja mitokondrioiden aldehydidehydrogenaasin 2 (ALDH2). MTHFR, MTR, ja mtrr osallistuvat DNA-synteesin, ja sukupolvi S-adenosylmethionine (SAM) -a universal metyyli-luovuttajana metylaation reaktioita. DNMTs katalysoivat DNA: n metylaatio ja jäljitellä metylaation. ALDH2 vastaa metaboloivien asetaldehydiä aikana alkoholin metaboliaa. Alkoholi ja asetaldehydi voi estää folaatin imeytymistä ja heikentää DNA: n metylaatio [6].

rooli folaatti ja yksihiilisten aineenvaihdunnan ylemmässä GI syövissä ei ole täysin ymmärretty. Eläinkokeissa antoi jonkin verran näyttöä vaikutuksesta alhaisen folaatin tasot oksidatiivista stressiä, DNA: n metylaatio, ja hepatokarsinogeneesin [7], [8]; kun taas korkea folaatin saanti voi lisätä globaali DNA: n metylaation ja vähentää mahalaukun syövän riskiä [9], [10]. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettisten polymorfismien geenien yksihiilisten metaboliareitti voisi moduloida riskiä ruokatorven ja mahalaukun syöpä [4]. Kuitenkin julkaistut tulokset eivät ole ratkaisevia ja rajoitettu kannalta määrä geenejä /polymorfismien tutkitaan. Mahdollinen muutos liitännäistoimilla mikroravinteiden ja tunnettuja riskitekijöitä on harvoin tutkittu. Siksi merkitys huomioon ottaen yksihiilisten aineenvaihdunnan ylemmässä GI syövän kehitystä, selvitimme assosiaatiot kahdeksan SNP geenejä yksihiilisten metaboliareitti ja syövät ruokatorven, mahalaukun ja maksan kiinalaisessa väestöstä. Olemme myös arvioitiin heterogeenisuus yhdistysten eri kerrostumissa plasman mikroravinteiden (kuten folaatti, B12, ja yhteensä homokysteiinin) ja tunnettuja riskitekijöitä näiden syöpien.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Tämä tutkimus oli vapautettu jonka Institutional Review board of University of California at Los Angeles (Certified vapautettu 02-248).

Tutkimusasetelma ja Väestö

yksityiskohtainen kuvaus tutkimuksen suunnittelu on julkaistu aiemmin [11], [12]. Lyhyesti, tämä oli väestöpohjainen tapaus-control tutkimus toteutettiin Taixing City, Jiangsu Province, Kiina. Hyväksyttävät tapausta vastadiagnosoidun potilaalla on patologisesti tai kliinisesti vahvistettu ruokatorven syöpä (kesäkuun 1 30 joulukuu 2000), mahasyöpä (kesäkuun 1 30 joulukuu 2000), ja maksasyöpä (tammi 1 30 kesäkuu 2000) ilmoitetaan Taixing CDC kasvain Registry. Muut sisällyttämiskriteerit lukien oli 20-vuotiaita tai vanhempia, vakaassa sairaus kuin lääkäri määrittää, residenssi Taixing 10 vuotta tai enemmän, ja halukkuutta osallistua. Kaikkiaan 218 ruokatorven syöpä tapauksissa 206 mahalaukun syöpätapausta, ja 204 maksasyövän tapauksissa osallistuneet, jotka edustavat 67, 65 ja 57%, vastaavasti, kaikista vasta diagnosoitu syöpäpotilailla.

Kontrollit valittiin satunnaisesti joukosta terve asukkaiden of Taixing kanssa 02:03 taajuudella matching suhde yhdistettyyn tapauksessa ryhmä 5 vuoden ikäryhmissä (20-24 ja 80-84), sukupuoli, ja asuinpaikkaa (kylä maaseudulla kauppala tai kaupunkiympäristössä asuinkortteliin keskustassa Taixing Kaupunki). On 23 mustien (maaseudulla) ja yksi keskeinen kaupunki (kaupunkialueella) Taixing kaupunki. Jokainen maaseudun kauppala koostuu 10-12 kyliä ja Keski kaupunkialueella koostuu 10-12 taloyhtiösiivous. Muut sisällyttäminen olivat samat kuin tapauksissa. Kaikkiaan 464 mahdollisten kontrolleja lähestyi, ja 415 (89,4%) suostunut osallistumaan.

Epidemiologiset tiedonkeruun

Kaikki palvelukseen tapausten ja kontrollien täytetty vakiomuotoinen kyselylomake hallinnoi koulutettu haastattelijat. Haastattelut toteutettiin joko osallistujien kodeissa, sairaaloissa (tapauksista), tai läänin lääkärin vastaanotolla (valvontaa). Syöpätapausta olivat yleensä haastateltiin 6 kuukauden kuluessa diagnoosista. Kysely kerättiin yksityiskohtaisia ​​tietoja demografiset tekijät, nykyinen pituus ja paino, ruokavalio historia, tupakoinnin historia, alkoholin juominen historia, tee juomatottumusten ammattihistoriasta, suvussa syöpien ja liikunnan.

Laboratory määritykset

Jokaisessa tutkimuksessa osallistuja tarjotaan 5 ml ääreisverinäytteestä jälkeen haastatteluja. DNA eristettiin verihyytymiä, käyttäen fenoli-kloroformilla menetelmällä. Hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg), IgG-vasta-aineita hepatiitti C-viruksen (HCV), ja IgG-vasta-aineiden CagA- Helicobacter pylori
(H. pylori
) mitattiin entsyymi- immunosorbenttimääritys (ELISA) käyttäen sarjat päässä Reagent Company Shanghai sairaalan Infectious Diseases (Shanghai, Kiina), Shanghai Huamei Biological Company (Shanghai, Kiina), ja Reagent Company of Shanghai Biotechnology Industry Park (Pudong, Shanghai, Kiina), tässä järjestyksessä. Plasma aflatoksiini B1 (AFB1) -albumin addukti-tasot määritettiin ELISA-määrityksellä, kuten on aiemmin kuvattu [13], vapaalla aflatoksiini (Supelco) ja aflatoksiini standardeja. Vertailu vapaan ja sitoutuneen aflatoksiini standardien paljasti log-lineaarinen suhde, jotta voimme arvioida absoluuttiset arvot näytteistä. Plasma folaatin ja B12-vitamiinin tasot mitattiin käyttäen kilpailevaa radioanalyysillä jodi 125-leimattua folaattia ja koboltti 57-leimattua B12-vitamiinia merkkiaineita (Quantaphase II B12 /folaatin radiobinding kit, Bio-Rad, CA). Plasman homokysteiinin (tHcy) mitattiin käyttämällä kaupallisesti saatavilla kemiluminesenssiin immuunimäärityssysteemissä (IMMULITE 1000 Automated Analyzer, DPC, Los Angeles, CA).

Valitsimme kahdeksan SNP iältään MTHFR
, MTR
, mtrr
, DNMT1
, ja ALDH2
geenejä, jotka perustuvat seuraavat kriteerit: 1) SNP: t, jotka ovat toiminnallisia tai potentiaalisesti toiminnallinen (SNP sijaitsee koodaus, 3'- ja 5'-transloimattomat alueet); 2) SNP aiemmin raportoitu liittyvän ylemmän ruoansulatuskanavan syöpiin; ja 3) SNP vähäisin alleelin frekvenssi on vähintään 5% National Center for Biotechnology Information SNP tietokanta. Genotyypitys suoritettiin käyttäen TaqMan ( MTR
rs1805087, mtrr
rs1532268 /rs1801394, ja ALDH2
rs886205) tai SNPlex ( DNMT1
rs2228612 ja ALDH2
rs2238151) määrityksessä, kuten aiemmin on kuvattu (Applied Biosystems Life Technologies, Foster City, CA) [14], tai PCR-RFLP-analyysi ( MTHFR
rs1801133 ja ALDH2
rs671) muokattu aiemmin julkaistu menetelmillä [15], [16]. Genotyypin puhelun hinnat olivat yli 97% ja TaqMan ja PCR-RFLP menetelmiä, ja yli 80% varten SNPlex määrityksessä. Toistettavuus oli 98% SNPlex määrityksessä (3% random kaksoisnäytteillä) [17], ja 100% TaqMan määrityksessä (10% random kaksoisnäytteillä).

Tilastollinen

Käytimme Pearsonin khin neliö testi Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) varten jakaumat genotyypin taajuuksien kahdeksan SNP säätimiä. Testaus HWE joukossa valvonta on yleisesti käytetty alustava laadunvalvonnassa menetelmä geneettisissä assosiaatiotutkimuksiin tunnistaa systemaattisesti genotyypitys virheet sukulaisyksilöistä. Analysoimme kukin SNP-syöpä yhdistys alle co-hallitseva, log-lineaarinen, hallitseva, ja resessiivinen geneettisten mallien avulla ehdoton logistisen regression malleja laskea kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI). Mallit mukana samanikäisiin luokkia, sukupuoli, asuinpaikka (kaupunki- /maaseutu), koulutus (lukutaidottomuus /alakoulu /korkeampi kuin yläasteella), painoindeksi (BMI, jatkuva), tupakointi pack-vuotiaat (jatkuva), alkoholin kulutus taajuus ( koskaan /joskus /usein /jokapäiväistä), H. pylori
infektio (mahasyöpä; negatiivinen /positiivinen), HBsAg tila (maksasyöpä; negatiivinen /positiivinen) ja plasman AFB1-albumiini adduktin tasoilla kvintiileihin (maksasyöpä, arviolta viidennes: < 222,7, 222,7-344,2, 344.2- 442,6, 442,6-588,5, ja > 588,5 fmol /mg). Säädä jääneen vaikuttavat sekoittavat iästä, me myös poikkeama kunkin henkilön iästä alkaen keski-ikä kussakin ikäryhmä [18]. Varoitamme, että useat säätö muuttujat voivat vaikuttaa geneettinen vaihtelut, koska nämä muuttujat tapahtua jälkeenpäin. Parhaimmillaan arviomme ovat suoraan genotyypin vaikutuksia, ja muuten voi olla liian säätää tai sekoitti hallitsematonta tekijät, jotka vaikuttavat sekä säätö muuttujat ja tulokset [19]. Niinpä pyysimme arvioita suoraan genotyypin vaikutuksia vastaan ​​arvioita säätää vain iän ja sukupuolen.

suoritettiin edelleen kerrostunut analyysit tarkistaa heterogeenisuus kerrostumissa hivenaineita tai muutettavissa riskitekijöitä, kuten plasma mikroravinteiden (folaatti, B12-vitamiinin, ja tHcy), tupakointi asema, alkoholin kulutus, H. pylori
infektio (mahasyöpä), HBsAg tila (maksasyöpä), ja plasman AFB1 tasolla (maksasyöpä). Käytimme arvioitu mediaani tasoilla valvontaa dichotomize plasman folaatti (12,76 nmol /l), B12-vitamiinin (228,88 pmol /l), tHcy (9,5 umol /l), ja AFB1 (388,95 fmol /mg). Käytimme hallitseva geneettinen malli, joka olettaa, että vaikutus variantin alleelin on hallitseva, jos suhde syrjäisimpien alueiden vertaamalla variantti alleeli homozygoottien on heterozygootit oli pienempi kuin vertaamalla heterozygootit yhteisiin alleelin homotsygootit; muuten käytimme väistyvä geneettistä mallia. Arvioimme heterogeenisuus kerrostumissa käyttäen todennäköisyys osamäärätesti vertaamalla mallien kanssa ja ilman tuotteiden kannalta.

riskien vähentämiseksi usean vertailun esineitä ja harva-data bias, käytimme puoliksi Bayes (SB) kutistuminen ( rangaista-todennäköisyys) menetelmän arvioida genotyypin kertoimien [20]; kertoimet-suhde arvioiden raportoimme ovat antilogs näitä kertoimia. Kutistuminen arviointi on suositeltu laajasti vaihtoehtona parempi Bonferroni tilastollisessa kirjallisuudessa poistamiseksi usean testaus esineitä vertailututkimuksissa [21] - [24]. Vuonna kutistuminen arvion muuttamisen sijasta alfa taso, me taantua (kutistua) arvioissa kohti nollaa jossakin määrin suhteessa niiden arvioidun varianssien ja kääntäen verrannollinen ennalta varianssien v. Aikaisempi varianssi on merkitystä analoginen oikaistun α tason, että pienemmät arvot vastaavat tiukempien hylkääminen /tunnistus kriteerit, joissa α = 0 ja v = 0 on alarajat säätö, jossa hylkääminen null tulee mahdottomaksi. Toisessa ääripäässä, ei säätö tapahtuu, kun käytetään alkuperäistä arvoa α tai valtava (tehokkaasti ääretön) arvo v.

Tutkimuksessamme olemme määritetty etukäteen varianssi 0,50, ja ennen mediaani OR = 1 (ei yhdistys), joka johtaa 95%: iin ennen todennäköisyys kuuluvien välillä 0.25, 4. Tämä vetää havaittu yhdistysten kohti null siinä määrin, että olisi seurauksena jos olisi ollut aikaisemman null kokeilu havainnoimalla 4 /v = 8 tapaukset yhteensä ja se oli sulautunut nykyisten tietojen [20], [25]. Kun erilaiset stratum-erityisiä SNP vaikutuksia saivat, kuten kerrostunut analyysit, etukäteen varianssi laskettiin 0,25, mikä vastaa varianssi 0,50 kertoimen stratum-SNP tuote (vuorovaikutus). Jokaista SB posterior arvion, voimme lisäksi tarjota suuntaava (yksipuolinen) SB P-arvot, jotka yhtä posterior todennäköisyys, että piste-estimaatti on väärällä puolella nolla alle sovitetun mallin ja kutistuminen prioritodennäköisyydet [26], [27].

Yhteenvetona yhdistysten 8 SNP kunkin kolmen ylemmän GI syövät rakensimme polygenetic riskiluku (PRS) [28]. PRS laskettiin painotettu summa Riskigenotyyppi (joko hallitseva tai väistyvä mallia kuin kerrostunut analyysit) laskee, kun paino kullekin SNP määritettiin puoliksi Bayes log OR sen yhdessä kunkin syöpä täysin mukautettu malli. PRS vasta arvioitiin saaneiden täydellinen genotyyppi tietoja kaikista 8 SNP, joka sisältyy 126 ruokatorven syöpä tapauksissa 125 mahalaukun syöpätapausta, 142 maksasyövän tapauksissa ja 287 valvontaa. Valikoima (maksimi miinus minimi) PRS kunkin syöpää jaettiin kolmeen tasaisin välein ryhmiin; nämä alueet olivat 0,11-2,05 ruokatorven syöpään, 0-1,91 mahasyöpä, ja 0 1,40 maksasyövän. Tiedot analyysit suoritettiin käyttäen SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Tulokset

Verrattuna populaatiokontrolleja, syöpätapausta yleensä olleet tupakoitsijoita, oli alhaisempi painoindeksi, ja alempi koulutus tasoilla (taulukko 1). Ruokatorven ja mahalaukun syöpätapausta olivat vanhempia kuin kontrollit, vaikka maksasyövän tapaukset olivat nuorin. Maksasyövän potilaalla oli korkein uros-naaras suhde 3,53, ja todennäköisimmin alkoholia; ruokatorven syöpä potilaat joivat useammin kuin muut syöpätapausta ja valvonnan tässä tutkimuksessa. Riskitekijöiden kunkin syöpämuodon, emme tarkkailla eri taajuudella H. pylori
infektio välillä mahasyövän potilaiden ja verrokkien. Verrattuna kontrolleihin, maksasyövän potilaat osoittivat suurempaa prosenttiosuutta HBsAg positiivinen (65 vs. 25%), anti-HCV positiivinen (9 vs. 3%), ja sillä oli korkeampi plasman AFB1-albumiini adduktin tasot (30 vs. 20% vuonna 5 ^{th viidenneksittäin).}

taulukossa 2 esitetään SB kertoimet-suhde arvioiden (sbor) kunkin SNP-syöpä yhdistys kahdeksan SNP; Taulukko S1, S2, S3, S4, S5, S6 osoittaa ositettu yhdistysten ja kuvassa 1 on yhteenveto valittu tulosta. Genotyyppi jakaumat kontrollien joukossa esiintyi yhteensopiva Hardy-Weinberg tasapaino, paitsi mahdollisesti DNMT1
rs2228612, joka oli P
= 0.010, alle perinteisen alfa taso 0.05, mutta suurempi kuin Bonferroni- oikaistu alfa taso 0,05 /8 = 0,006 (testaamalla kaikki kahdeksan SNP). Kuitenkin voidaan todeta, että vastaavia voi bias ohjaa pois tasapainosta, jos vastaavat tekijät liittyvät sekä SNP ja syöpä.

Olemme aiemmin raportoitu positiivinen yhteys T alleelin MTHFR
rs1801133 vatsaan ja maksasyöpää [11], [12]. Esillä olevassa analyysissä, yhdistykset pysyi ilmeiseksi sen jälkeen sekoitin säädön ja SB kutistuminen (mikä tahansa T vs. C /C, täysin mukautettu sbor: 1,79, 95% taka-arvot: 1,18, 2,71 mahasyöpä; sbor: 1,51, 95% taka-arvot: 0,98, 2,32 maksasyövän). Vuonna kerrostunut SB analyysit, yhdistyksen välillä MTHFR
rs1801133 ja mahasyöpä ilmestyi vahvempi yksilöiden, joilla oli alempi plasman folaatin tasot, korkeampi plasman B12-vitamiinin tai tHcy tasoja, ja tupakoitsijoiden (kuvio 1). Ei ollut selvää yhteyttä on MTHFR
rs1801133 ruokatorven syöpä (taulukko 2 ja taulukot S1, S2, S3, S4, S5).

Vaikka ei ollut selkeää yleistä yhdistyksen välillä SNP MTR
ja mtrr
ja mahdolliset syöpää päävaikutus analyysit (taulukko 2), heterogeenisyys yhdistys ehdotettiin kerrostunut analyysit alkoholinkäytön, mukaan lukien yhteenliittymät MTR
rs1805087 kanssa maksasyöpä (homogeenisuus P
= 0,021), ja mtrr
rs1801394 sekä ruokatorven (homogeenisuus P
= 0,005) ja mahasyöpä (homogeenisuus P
= 0,004). Vaikka G-alleelin kantajia MTR
rs1805087 oli käänteisesti yhteydessä maksasyövän keskuudessa ei-juovat (sbor: 0,57, 95% taka-arvot: 0,31, 1,04), ne olivat positiivisessa yhteydessä maksasyövän keskuudessa juovat (sbor: 1,48, 95% taka-arvot: 0,85, 2,57) (kuvio 1). Samoin G-alleelin kantajia mtrr
rs1801394 oli käänteisesti yhteydessä ruokatorven ja mahalaukun syöpä ei-juovat (sbor: 0,59, 95% taka-arvot: 0,37, 0,94 ruokatorven syöpään, sbor: 0,49, 95% taka rajoja: 0,30, 0,79 mahasyövän), mutta positiivisesti liittyy syövän keskuudessa juovat (sbor: 1,56, 95% taka-arvot: 0,95, 2,56 ruokatorven syöpään, sbor: 1,39, 95% taka-arvot: 0,83, 2,32 mahasyöpä) ( kuva 1).

DNMT1
polymorfismi, rs2228612 oli käänteisesti yhteydessä ruokatorven syövän hallitseva geneettinen malli (kaikki G vs. A /A, sbor: 0,60, 95% taka-arvot: 0,39 , 0,94) (taulukko 2). Niistä kolme ALDH2
SNP, rs671 liittyi ruokatorven syövän resessiivinen geneettinen malli (A /A versus mitään G, sbor: 1,76, 95% taka-arvot: 0,96, 3,24). Vuonna kerrostunut oikaistu analyyseissä, ALDH2
rs671 ilmestyi liittyy ruokatorven syöpä yksilöiden plasmassa pienenevät folaatin tasot (A /A versus mitään G, sbor: 2,12, 95% taka-arvot: 1,01, 4,44) (kuvio 1) . ALDH2
rs2238151 ilmestyi käänteisesti yhteydessä maksasyövän kun verrataan T-alleelin kantajia omaavilla C /C-genotyypin (ikä ja sukupuoli vakioitu sbor: 0,47, 95% taka-arvot: 0,24, 0,92). Vaikka emme löytäneet assosiaatioita ALDH2
rs886205 ja syövän alttius pääasiallinen vaikutus analysoidaan, stratum erityisiä sbor ehdotti, että ALDH2
rs886205 positiivisesti liittyy mahasyöpä osallistujien kesken, joilla on korkeampi plasman B12 tasot (sbor: 1,87, 95% taka-arvot: 1,09, 3,20) (kuva 1).

Lukuun ottamatta analyysi yhden SNP malleissa, teimme myös yhteisiä SNP analyysiä sisällyttämällä kaikki 8 SNP mallissa (Taulukko 3). Tulokset yhteinen SNP-analyysi ehdotti vastaavia yhteyksiä kuin yhden SNP malleja, mutta 95% taka välein oli laajempi.

analyysi PRS ehdotti noin kaksinkertaistamista kertoimia ruokatorven ja maksan syöpien joukossa yksilöiden korkein PRS luokka verrattuna alimpaan ryhmään (sbor: 2,06; 95% taka-arvot: 1,13, 3,77 ruokatorven syöpään ja sbor: 2,09, 95% taka-arvot: 1,05, 4,17 maksasyövän), jossa on jonkin verran vähemmän yhdenmukaisuuden luokkia mahasyöpä. Jatkuvassa PRS analyysin tulokset ehdotti kaksinkertaistaminen kertoimet näiden kolmen ylemmän GI syöpiä yhdellä yksiköllä (log OR) kasvoi PRS (taulukko 4). Varoitamme kuitenkin, että PRS analyysit eivät selitä pisteet rakentamisen datasta, ja siten ne voivat yliarvioida vaikutuksia ja aliarvioida vaihtelua tuloksena arvioihin.

Keskustelu

Tutkimme assosiaatiot kahdeksan SNP geeneissä mukana yksihiilisten metaboliareitti ja alttius ruokatorven, vatsan ja maksan syövät kiinalaisessa väestöstä. Sovellettuaan SB kutistuminen menetelmiä ja valvoa mahdollisten sekoittavien tekijöiden, havaitsimme, että T genotyyppi MTHFR
rs1801133 positiivisesti liittyvät sekä mahan ja maksasyöpää. Olemme myös löytäneet käänteinen assosiaation variantin G alleelin DNMT1
rs2228612 ja ruokatorven syöpään. Lisäksi tutkimuksemme ehdotetaan mahdollisia OR vaihtelut kautta kerrostumissa alkoholin kulutusta, mukaan lukien yhteenliittymät mtrr
rs1801394 ruokatorven ja mahalaukun syöpä, ja MTR
rs1805087 maksasyövän. Kertoimet ylemmän ruoansulatuskanavan syöpiä suunnilleen kaksinkertaistui kiinalaisten osallistujille yhdellä yksiköllä (log OR) kasvoi PRS.

yksihiilisten aineenvaihduntaa, MTHFR peruuttamattomasti katalysoi 5,10-metyleenitetrahydrofolaattia (5, 10-methyleneTHF) 5-methyltetrahydrofolate (5-methylTHF). 5,10-methyleneTHF on välttämätöntä puriini- ja tymidylaatti synteesiä, ja 5-methylTHF on co-substraatti homokysteiinin remetylaatiossa metioniini, joka edelleen muutetaan SAM metylaation reaktiot [5]. MTHFR
C677T (rs1801133) polymorfismi, mikä johtaa alaniinin valimiin substituutio, johtaa vähentyneeseen MTHFR entsyymin aktiivisuus [29], laski 5-methylTHF ja kertymistä 5,10-methyleneTHF punasoluja [30].

Low MTHFR aktiivisuus liittyy nousu syöpäriskiä veren alhaiseen 5-methylTHF ja heikentynyt DNA: n metylaatio. Toisaalta, se voi alentaa syöpäriskiä lisäämällä saatavuutta 5,10-methyleneTHF normaalin DNA-synteesiä ja estämällä urasiili väärinliittymistä ja kromosomivaurioista [5]. Vaikka todisteet tukevat näitä hypoteeseja on heikko ja epäjohdonmukainen [5], joka on in vitro
tutkimuksessa todettiin, että vaikutus MTHFR
rs1801133 DNA vakauteen ja metylaatio on laitoskohtaista ja saattaa riippua on folaatti saatavuus [31]. Kun folaatin tarjonta on riittävä tai korkea, T-alleelin on MTHFR
liittyy lisääntynyt genomisen DNA: n metylaation paksusuolen syöpäsoluissa, mutta laski DNA: n metylaation rintasyöpäsoluissa. Kun foolihapon saanti on rajallinen, tämä variantti liittyy vähentynyt ja muuttunut DNA: n metylaation paksusuolen ja rintasyövän soluissa, vastaavasti [31]. Urasiili väärinliittymistä on vähentynyt paksusuolen syövän soluissa, jotka ekspressoivat MTHFR
T-alleelin, ja lisääntynyt rintasyövän soluissa, jotka ilmentävät saman vaihtoehdon [31]. Tämä paikkakohtaisia ​​eroja saattaa osittain selittää eron syöpäriski liittyy MTHFR
rs1801133 polymorfismi [4]. Epidemiologisissa tutkimuksissa, T-alleelin näyttää vähentävän riskiä paksusuolen ja rintasyöpiä [32], [33], mutta lisäävät syöpien ruokatorvi-, maha-, maksa-, virtsarakko, kohdunkaulan, ja keuhko [2] - [4], [34] - [36].

Tässä analyysin avulla SB kutistuminen, varmistimme meidän aiempia havaintoja positiivinen yhteys T-alleelin on MTHFR
rs1801133 ja syöpien vatsan ja maksan tässä Taixing väestöstä [11], [12], mikä tarkoittaa, että häiriö on DNA: n metylaation perustuu tähän variantti on merkittävä rooli vatsassa ja maksassa syövän syntymistä. Viimeaikaiset meta-analyysit raportoitu vastaavia yhteyksiä (T /T vs. C /C, OR: 1,40, 95% CI: 1,19-1,66 mahasyövän, OR: 1,21, 95% CI: 0,95-1,56 maksasyövän) [3], [4]. Lisäksi, Zacho et ai. [4] raportoitu suurempi yhdistyksen välillä MTHFR
rs1801133 ja mahasyöpä keskuudessa tutkimuspopulaatiossa ilman foolihappoa täydentämisen (OR: 1,60, 95% CI: 1,36-1,88), verrattuna niihin, joilla täydentämisen (OR: 1.15 , 95% CI: 0,81-1,63), joka on samanlainen kuin meidän toteamiseen vahvempi yhdistyksen yksilöiden pienemmillä plasman folaatin tasot. Ruokatorven syöpä, tietomme ehdotti suurentunut joukossa MTHFR
rs1801133 T-alleelin kantajia (mikä tahansa T vs. C /C, sbor: 1,25, 95% taka-arvot: 0,85, 1,84), mikä on sopusoinnussa havaintojen peräisin meta-analyysi 19 tutkimukset (C /T versus C /C, OR: 1,47, 95% CI: 1,32-1,63; T /T vs. C /C, OR: 1,69, 95% CI: 1,49-1,91) [ ,,,0],2].

MTR ja mtrr ovat kaksi muuta tärkeää osallistuvien entsyymien yksihiilisten aineenvaihduntaa. MTR katalysoi metylaatio homokysteiinin metioniinia. MTR
A2756G (rs1805087), yhteinen SNP johtaa asparagiinihapon substituutiosta glysiinin kanssa, on pitkälti tutkittu. Kuitenkin mitään ilmeistä yhdistyksiä on havaittu syövän seuraavat sivustot: keuhko-, eturauhas-, pään ja kaulan, virtsarakon, ruokatorven, mahalaukun, rinnan, tai paksusuolen ja peräsuolen [37] - [46]. Mtrr uusiutuu toiminnallinen MTR pelkistävän metyloinnin. Kaksi yhteistä polymorfismien, mtrr
A66G (rs1801394, muuntaa isoleusiini ja metioniini) ja C524T (rs1532268, muuttuu seriinin leusiini), on osoitettu uudistua MTR tehottomammin [47]. G-alleelin kantajia mtrr
rs1801394 on yhdistetty suurentunut riski maksasolusyövän (HCC) [48]. Kääntäen, yhdistykset ovat ristiriidassa muiden maligniteettien, mukaan lukien ruokatorven okasolusyöpä (ESCC), mahasyöpä, ja peräsuolen syöpä [37], [44], [49] - [53]. Useimmat tutkimukset, jotka ovat tutkineet mtrr
rs1532268 ilmoiteta mitään assosiaatioita peräsuolen, maha-, rinta-, ja keuhkosyöpä [44], [51], [53] - [56]. Kannattaa muistaa kuitenkin, että ilmeisiä epäjohdonmukaisuuksia ja raportit mitään yhteyttä ainoastaan ​​heijastaa odotettavissa vaihtelua P
-arvot ( "tilastollisen merkittävyyden") eikä mitään todellista konflikteja.

Tutkimuksemme havaittu odds-suhde vaihtelun yhdistysten välillä MTR Twitter / mtrr
polymorfismien ja ylemmän ruoansulatuskanavan syöpien poikki alkoholinkäytön jälkeenkin konservatiivinen SB kutistuminen. Alkoholin kulutus näytti muokattu kertoimet-suhteet, jotka liittyvät MTR
rs1805087 maksasyövän, ja mtrr
rs1801394 ruokatorven ja mahalaukun syöpä. G-alleelin kantajia näiden kahden SNP positiivisesti liittyy syövän keskuudessa juovat, ja käänteisesti yhteydessä syöpä ei-juovat. Matsuo et ai., Havaittiin samanlainen TAI vaihtelu [57]: G /G genotyypin kantajia MTR
rs1805087 osoitti suurempi peräsuolen syöpäriski alkoholia juovat ja pienempi riski keskuudessa ei-juovat. Vaikka toiminnallinen vaikutus MTR /mtrr
polymorfismien ei ole vahvistettu, tuloksemme ovat biologisesti uskottavia, sillä alkoholi voi häiritä yksihiilisten aineenvaihduntaa estämällä folaatin imeytymistä, tukahduttaa SAM synteesi, ja haittaa DNA: n metylaatio [6]. Alkoholi voi myös aiheuttaa inhibitio metioniinin syntaasiaktiivisuutta [6]. Siksi on mahdollista, että variantti alleeli näiden kahden MTR /mtrr
polymorfismien on suojaava ylemmän GI syövät alla ympäristöön ilman alkoholia vastuita. Se on kuitenkin haitallinen kun yksihiilisten aineenvaihdunta häiriintyy alkoholista ja sen aineenvaihduntatuotteiden.

ALDH2 osallistuu alkoholin metaboliaa hapettamalla asetaldehydin, ryhmä 2B ihmisille syöpää, etikkahapoksi. ALDH2
rs671 polymorfismi-tunnettu variantti, joka tapahtuu yksinomaan aasialaisilla-aiheuttaa alempi katalyyttinen tehokkuus ALDH2, ja siten tekee pienempi kyky poistaa asetaldehydiä [58]. ALDH2
rs671 alleelin (hidas tyyppi) on liitetty suurentunut riski pään ja kaulan alueen syöpä, sekä ruokatorven syöpä [59], [60]. Yhdenmukaisia ​​aiempien havaintojen havaitsimme välistä positiivista A /A-genotyyppi ja ruokatorven syöpään tässä tutkimuksessa, ja lisäksi raportoitu vahvempi yhdistyksen yksilöiden pienemmillä plasman folaatin tasot. Asetaldehydi myös häiritsee foolihappometaboliaan [6].

• PLoS ONE: Vatsa Virtual Non-Enhanced CT toisen sukupolven, Dual-Energy CT: Alustava Study
• PLoS ONE: valo- ja elektronimikroskopialla Euroopan Beaver (Castor fiber) Vatsa Paljasta Ainutlaatuiset Morfologiset ominaisuudet kanssa Mahdollinen General biologista merkitystä