PLOS ONE: polymorphismes nucléotidiques de One-Carbon Métabolisme et cancers de l'œsophage, de l'estomac et du foie dans un Population

Résumé

Métabolisme One-carbone (métabolisme du folate) est considéré comme important dans la carcinogenèse en raison de son implication dans la synthèse de l'ADN et de réactions de méthylation biologiques. Nous avons étudié les associations de polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans la voie métabolique folate et le risque de trois cancers gastro-intestinaux dans une étude cas-témoins basée sur la population dans Taixing City, en Chine, avec 218 cas de cancer de l'œsophage, les cas de cancer 206 d'estomac, 204 foie les cas de cancer et 415 contrôles de la population en bonne santé. participants à l'étude ont été interrogés avec un questionnaire standardisé, et des échantillons de sang ont été recueillis après les entrevues. Nous génotypage SNP du MTHFR
, MTR
, MTRR
, DNMT1
et ALDH2
gènes, en utilisant PCR- RFLP, SNPlex ou TaqMan essais. Pour tenir compte des comparaisons multiples et de réduire les chances de faux rapports, nous avons employé semi-Bayes (SB) analyse de retrait. Après le retrait et ajustement pour les facteurs de confusion potentiels, nous avons trouvé des associations positives entre MTHFR
rs1801133 et cancer de l'estomac (toute T par rapport C /C, SB odds-ratios [CPIA]: 1,79, limites postérieures à 95%: 1,18, 2.71) et le cancer du foie (CPIA: 1,51, limites postérieures à 95%: 0,98, 2,32). Il y avait une association inverse entre DNMT1
rs2228612 et cancer de l'œsophage (toute G par rapport A /A, CPIA: 0.60, 95% des limites postérieures: 0.39, 0.94). En outre, nous avons détecté une hétérogénéité de potentiel à travers l'état de la consommation d'alcool pour les RUP concernant MTRR
rs1801394 à oesophagien (postérieure homogénéité P
= 0,005) et le cancer de l'estomac (homogénéité postérieure P
= 0,004), et ORs relatives MTR
rs1805087 au cancer du foie (postérieure homogénéité P
= 0,021). Parmi les non-buveurs d'alcool, l'allèle variant (allèle G) de ces deux SNP était inversement associée au risque de ces cancers; tandis qu'une association positive a été observée chez les buveurs toujours alcool. Nos résultats suggèrent que les polymorphismes génétiques liés au métabolisme d'un carbone peuvent être associés aux cancers de l'oesophage, de l'estomac et le foie. Hétérogénéité dans l'état de la consommation d'alcool des associations entre MTR
/ MTRR
polymorphismes et ces cancers indique les interactions possibles entre la consommation d'alcool et la voie métabolique d'un carbone

Citation:. Chang SC, Chang PY, Butler B, Goldstein PAR, Mu L, Cai L, et al. (2014) polymorphismes nucléotidiques de Métabolisme One-carbone et les cancers de l'œsophage, de l'estomac et du foie dans une population chinoise. PLoS ONE 9 (10): e109235. doi: 10.1371 /journal.pone.0109235

Editeur: Nathan A. Ellis, Université de l'Arizona, Etats-Unis d'Amérique

reçues: 5 Février 2014; Accepté 9 Septembre 2014; Publié le 22 Octobre, 2014

Droit d'auteur: © 2014 Chang et al. Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que l'auteur et la source originelle sont crédités

Financement:. Ce travail est supporté en partie par l'Union internationale contre le Cancer (UICC) Transfert de technologie bourse (ICRETT) décerné au Dr Li-Na Mu et par la Fondation pour l'auteur de national Excellente thèse de doctorat de la RP de Chine, n ° 200157, décerné au Dr . Lin Cai. L'étude a également été partiellement soutenue par l'Institut NIH national des sciences de la santé de l'environnement, l'Institut national du cancer, ministère de la Santé et des Services sociaux, accorde ES06718, ES 011667, CA09142, ainsi que le programme de recherche Alper de génomique environnementale de l'UCLA Jonsson Comprehensive Clinical Research Unit nutrition UCLA Cancer Center et. Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

gastro-intestinal (GI) supérieur cancers sont les principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde entier. Basé sur GLOBOCAN 2012 estimations, l'estomac, le foie et les cancers de l'œsophage sont les cinquième sixième et huitième cancers, les plus courants, respectivement, avec une incidence globale d'environ 2.189.829 nouveaux cas de cancer (15,5% du total), et 1,868,700 décès (22,8 % du total) [1]. La majorité de ces cas de cancer (1,694,874 de cas, 77,4%) surviennent dans les pays moins développés. Chine représente à lui seul près de la moitié de tous les cancers incidents GI (1,023,072 de cas, 46,7%) [1].

Poursuite des recherches en ce qui concerne l'implication des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans l'étiologie de ces trois cancers digestifs hauts a été fructueuse. D'un intérêt particulier sont les SNP situés dans les gènes impliqués dans le métabolisme de l'acide folique [2] - [4]. Folate maintient la stabilité de l'ADN en régulant la biosynthèse de l'ADN, réparation de l'ADN et de méthylation de l'ADN [5]. Tumeurs peuvent se développer lorsque cette voie est dérégulée par l'épuisement des micronutriments ou par incorporation de polymorphismes [5]. Plusieurs enzymes sont impliquées dans le métabolisme d'un carbone, dont la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), de la méthionine synthase (MTR), la méthionine-synthase réductase (MTRR) méthyltransférases ADN (DNMTs) et l'aldéhyde déshydrogénase mitochondriale 2 (ALDH2). MTHFR, MTR et MTRR sont impliqués dans la synthèse de l'ADN et la production de la S-adénosylméthionine (SAM) -a-méthyl de donneur universel pour les réactions de méthylation. DNMTs catalysent méthylation de l'ADN et de reproduire des modèles de méthylation. ALDH2 est responsable de la métabolisation acétaldéhyde générée au cours du métabolisme de l'alcool. L'alcool et l'acétaldéhyde peuvent inhiber l'absorption de l'acide folique et nuire méthylation de l'ADN [6].

Le rôle de l'acide folique et le métabolisme d'un carbone dans les cancers gastro-intestinaux supérieurs ne sont pas entièrement compris. Les études animales ont fourni des preuves pour un effet des niveaux de folate faibles dans le stress oxydatif, méthylation de l'ADN, et hépatocarcinogenèse [7], [8]; tandis que la consommation élevée de folate peut augmenter la méthylation globale de l'ADN et de réduire le risque de cancer gastrique [9], [10]. Des études épidémiologiques ont suggéré que les polymorphismes génétiques des gènes dans une voie métabolique de carbone peuvent moduler le risque de cancer de l'œsophage et de l'estomac [4]. Cependant, les résultats publiés ne sont pas concluants et limitée en termes de nombre de gènes /polymorphismes objet d'une enquête. Modification possible par des micronutriments connexes et les facteurs de risque connus a rarement été exploré. Par conséquent, compte tenu de l'importance du métabolisme du carbone dans une partie supérieure du développement du cancer gastro-intestinal, nous avons examiné les associations entre les huit SNP dans les gènes dans une voie métabolique de carbone et les cancers de l'oesophage, de l'estomac, le foie et dans une population chinoise. Nous avons également évalué l'hétérogénéité des associations à travers les différentes couches de micronutriments plasmatiques (y compris l'acide folique, la vitamine B12 et homocystéine totale) et facteurs de risque connus pour ces cancers.

Déclaration éthique Matériaux et méthodes

Cette étude a été exempté par la commission d'examen institutionnel de l'Université de Californie à Los Angeles (Certified Exempt 02-248).

Conception de l'étude et de la population

Une description détaillée de la conception de l'étude a été publiée précédemment [11], [12]. En bref, ce fut une étude cas-témoins basée sur la population menée en Taixing, province du Jiangsu, en Chine. les cas admissibles ont été nouvellement patients atteints de cancer de l'œsophage pathologiquement ou cliniquement confirmée diagnostiqués (entre le 1er Juin et le 30 Décembre, 2000), le cancer de l'estomac (entre le 1er Juin et le 30 Décembre, 2000), et le cancer du foie (entre le 1er Janvier et le 30 Juin, 2000) rapporté au greffe de la tumeur Taixing CDC. D'autres critères d'inclusion, y compris étant de 20 ans ou plus, dans un état de santé stable tel que déterminé par un médecin, résidence en Taixing depuis 10 ans ou plus, et la volonté de participer. Un total de 218 cas oesophagiennes de cancer, 206 cas de cancer de l'estomac, et 204 cas de cancer du foie ont participé, ce qui représente 67, 65 et 57%, respectivement, de tous les patients atteints de cancer nouvellement diagnostiqués.

Les contrôles ont été choisis au hasard parmi les résidents en bonne santé de Taixing City avec un ratio 02:03 de fréquence correspondant au groupe de cas combiné sur les catégories d'âge de 5 ans (20-24 à 80-84), le sexe et la résidence (village commune rurale ou dans un bloc résidentiel urbain dans le centre de Taixing Ville). Il y a 23 communes (zones rurales) et une ville centrale (zone urbaine) à Taixing City. Chaque canton rural se compose de 10-12 villages et la zone urbaine centrale est constituée de 10-12 blocs résidentiels. D'autres critères d'inclusion étaient les mêmes que les cas. Un total de 464 contrôles potentiels ont été approchés, et 415 (89,4%) ont accepté de participer.

Epidemiologic collecte de données

Tous les cas et les témoins recrutés ont rempli un questionnaire standard administré par des enquêteurs formés. Les entrevues ont eu lieu soit au domicile des participants, dans les hôpitaux (pour les cas), ou dans le bureau du médecin de comté (pour les contrôles). Les cas de cancer ont été généralement interrogés dans les 6 mois de diagnostics. Le questionnaire a recueilli des informations détaillées sur les facteurs démographiques, la hauteur actuelle et de poids, histoire diététique, histoire de tabagisme, l'histoire de la consommation d'alcool, thé habitudes de consommation d'alcool, histoire professionnelle, les antécédents familiaux de cancers, et les activités physiques.

tests de laboratoire

Chaque participant à l'étude fournit un 5 ml échantillon de sang périphérique après leurs entretiens. L'ADN a été isolé à partir de caillots sanguins, en utilisant la méthode au phénol-chloroforme. L'hépatite B antigène de surface du virus (HBsAg), des anticorps IgG pour le virus de l'hépatite C (VHC), et IgG anticorps pour CagA- Helicobacter pylori
(H. pylori
) ont été mesurés par-enzymatique immunosorbant assay (ELISA) en utilisant des kits de la Société réactif de l'hôpital de Shanghai pour les maladies infectieuses (Shanghai, Chine), Shanghai Huamei Biological Company (Shanghai, Chine), et la Société réactif de Shanghai Biotechnology Industry Park (Pudong, Shanghai, Chine), respectivement. niveaux B1 (AFB1) -albumine adduits d'aflatoxine de plasma ont été déterminées par un test ELISA, comme décrit précédemment [13], en utilisant aflatoxine libre (Supelco) pour les normes d'aflatoxine. Une comparaison entre les normes d'aflatoxine libres et liées a révélé une relation log-linéaire, ce qui nous permet d'estimer les valeurs absolues des échantillons. folate plasmatique et des niveaux de vitamine B12 ont été mesurées en utilisant un radiodosage compétitif avec folate l'iode 125 et le cobalt marqué 57 marqué de la vitamine B12 comme traceurs (kit de radio-folate Quantaphase II B12 /, Bio-Rad, CA). homocystéine totale (tHcy) Les concentrations plasmatiques ont été mesurés à l'aide d'un système de dosage immunologique chimioluminescent disponible dans le commerce (IMMULITE 1000 Automated Analyzer, DPC, Los Angeles, CA).

Nous avons sélectionné huit SNPs de MTHFR
, MTR
, MTRR
, DNMT1
et ALDH2 de gènes, sur la base des critères suivants: 1) SNP qui sont fonctionnels ou potentiellement fonctionnelle (SNP situé dans le codage, 3'- et 5'-régions non traduites); 2) SNP précédemment rapporté pour être associés à des cancers gastro-intestinaux supérieurs; et 3) SNPs avec mineure fréquence des allèles d'au moins 5% dans le National Center for Biotechnology Information sur la base de données SNP. Le génotypage a été réalisée en utilisant le TaqMan ( MTR
rs1805087, MTRR
rs1532268 /rs1801394, et ALDH2
rs886205) ou SNPlex ( DNMT1
rs2228612 et rs2238151) le dosage de ALDH2, comme décrit précédemment (Applied Biosystems par Life Technologies, Foster City, CA) [14], ou l'analyse par PCR-RFLP ( MTHFR
rs1801133 et ALDH2
rs671) modifié à partir de méthodes [15], [16] publiées antérieurement. Les taux de génotypage d'appel étaient plus de 97% pour les méthodes TaqMan et PCR-RFLP, et plus de 80% pour le dosage SNPlex. Reproductibilité était de 98% pour le dosage SNPlex (3% des échantillons en double aléatoire) [17], et 100% pour les dosages TaqMan (10% des échantillons en double aléatoire).

L'analyse statistique

Nous avons utilisé le test du chi carré de Pearson pour Hardy-Weinberg (HWE) pour les distributions de fréquences des génotypes des huit SNP dans uniquement les contrôles. Test de HWE chez les témoins est un préalable procédé de contrôle de qualité couramment utilisé dans les études d'association génétique pour identifier les erreurs de génotypage systématique chez les individus non apparentés. Nous avons analysé chaque association SNP-cancer en co-dominante, log-linéaire, dominante, et les modèles génétiques récessives, en utilisant des modèles de régression logistique inconditionnelle pour calculer les odds ratios (RUP) et les intervalles de confiance à 95% (IC). Les modèles inclus catégories appariés selon l'âge, le sexe, la résidence (urbain /rural), l'éducation (analphabétisme /école primaire /supérieures à l'école intermédiaire), l'indice de masse corporelle (IMC, continu), paquets-années de tabagisme (en continu), la fréquence de consommation d'alcool ( jamais /parfois /souvent /tous les jours), H. infection (estomac de cancer; /positif négatif) de pylori, le statut HBsAg (cancer du foie, positif /négatif) des niveaux d'addition de AFB1-albumine et du plasma en quintiles (cancer du foie; quintile estimée: < 222,7, 222,7 à 344,2, 344.2- 442,6, 442,6 à 588,5, et > 588,5 fmol /mg). Pour régler les effets de confusion résiduels de l'âge, nous avons également inclus l'écart de l'âge de chaque personne à partir de l'âge moyen dans chaque catégorie d'âge [18]. Nous avertissons que un certain nombre de variables d'ajustement peut être affectée par des variations génétiques, ces variables se produisent après. Au mieux, nos estimations sont pour les effets génotypiques directs, et par ailleurs peuvent être trop ajusté ou confondu par des facteurs incontrôlés qui affectent les deux variables d'ajustement et les résultats [19]. Ainsi, nous avons vérifié les estimations pour les effets génotypiques directe contre les estimations ajustées seulement pour l'âge et le sexe.

Nous avons effectué plus des analyses stratifiées pour vérifier l'hétérogénéité entre les couches de micronutriments ou des facteurs de risque modifiables, y compris les micronutriments plasmatiques (folate, vitamine B12, et homocystéine), le tabagisme, la consommation d'alcool, H. pylori
infection (cancer de l'estomac), le statut HBsAg (cancer du foie), et les niveaux de AFB1 plasma (cancer du foie). Nous avons utilisé les niveaux médians estimés dans les contrôles aux dichotomiser taux plasmatiques de folate (12,76 nmol /l), de la vitamine B12 (228,88 pmol /l), homocystéine (9,5 pmol /l), et AFB1 (388,95 fmol /mg). Nous avons utilisé le modèle génétique dominante, ce qui suppose que l'effet de l'allèle variant est dominante si le rapport des RUP comparant variants homozygotes de l'allèle à hétérozygotes était plus petite que ce que les hétérozygotes comparant à homozygotes de l'allèle commun; autrement nous avons utilisé le modèle génétique récessive. Nous avons évalué l'hétérogénéité entre les couches en utilisant des tests de rapport de vraisemblance en comparant les modèles avec et sans termes de produits.

Pour réduire les risques d'artefacts comparaisons multiples et les préjugés clairsemés-données, nous avons utilisé un semi-Bayes (SB) retrait ( pénalisé de vraisemblance) méthode pour estimer les coefficients de génotype [20]; les estimations des rapports de cotes que nous rapportons sont les antilogs de ces coefficients. Rétrécissement estimation a été recommandé largement comme une alternative supérieure à Bonferroni dans la littérature statistique pour éliminer les artefacts multiples essais dans les études comparatives [21] - [24]. En retrait estimation, au lieu de changer le niveau d'alpha, nous régressons ( «rétrécissent») les estimations vers zéro à un degré proportionnel à leurs variances estimées et inversement proportionnelle aux variances avant v. La variance avant joue un rôle analogue à l'α ajusté -niveau, en ce que des valeurs plus petites correspondent à plus sévères critères de rejet /détection, avec α = 0 et v = 0 étant les limites inférieures d'ajustement au cours de laquelle le rejet de l'hypothèse nulle devient impossible. À l'autre extrême, aucun ajustement se produit lors de l'utilisation de la valeur d'origine de α ou d'une valeur énorme (effectivement infinie) pour v.

Dans notre étude, nous avons attribué un écart avant de 0,50, et une médiane avant OR = 1 (aucune association) qui se traduit par une probabilité avant de tomber dans l'intervalle de 0,25 à 95%, 4. Cela tire les associations observées vers le nul dans la mesure où résulterait s'il y avait eu une expérience nulle précédente observation 4 /v = 8 nombre total de cas et il avait été fusionné avec les données actuelles [20], [25]. Quand des effets différents SNP chaque strate ont été autorisés, par exemple dans des analyses stratifiées, la variance avant a été réduite à 0,25, ce qui correspond à une variation de 0,50 du coefficient du produit strate SNP (interaction). Pour chaque estimation postérieure SB, nous fournissons en outre les (à sens unique) SB P-valeurs directionnelles, qui égalent la probabilité a posteriori que l'estimation ponctuelle est sur le mauvais côté de la nulle sous le modèle ajusté et les prieurs de retrait [26], [27].

pour résumer les associations des 8 SNP pour chacun des trois cancers gastro-intestinaux supérieurs, nous avons construit un score polygénique de risque (PRS) [28]. Le PRS a été calculé comme la somme pondérée du génotype de risque (sous deux modèles dominants ou récessifs comme dans les analyses stratifiées) compte, où le poids de chaque SNP a été déterminé par le semi-Bayes connecter ou de son association avec chaque cancer dans le modèle entièrement ajusté. PRS n'a été estimée chez les personnes ayant des données complètes du génotype sur l'ensemble des SNP 8, qui comprennent 126 cas de cancer de l'œsophage, 125 cas de cancer de l'estomac, 142 cas de cancer du foie et 287 témoins. La plage (minimum moins maximum) du PRS pour chaque cancer a été divisé en trois catégories également espacées; ces intervalles sont de 0,11 à 2,05 pour le cancer de l'œsophage, de 0 à 1,91 pour le cancer de l'estomac, et de 0 à 1,40 pour le cancer du foie. Les analyses de données ont été effectuées en utilisant SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC).

Résultats

Par rapport aux contrôles de la population, les cas de cancer ont tendance à être des fumeurs, avait IMC inférieur, et l'éducation inférieure niveaux (tableau 1). les cas de cancer de l'oesophage et de l'estomac étaient plus âgés que les contrôles, tandis que les cas de cancer du foie étaient les plus jeunes. patients atteints de cancer du foie avaient le ratio le plus élevé mâle-femelle de 3,53, et étaient plus susceptibles de consommer de l'alcool; les patients atteints de cancer de l'œsophage buvaient plus fréquemment que les autres cas de cancer et les contrôles dans cette étude. Pour les facteurs de risque spécifiques à chaque site de cancer, on n'a pas observé de fréquence différente de H. pylori
infection entre les patients atteints de cancer de l'estomac et des contrôles. Comparativement aux témoins, les patients atteints de cancer du foie a montré un pourcentage plus élevé de HBsAg positif (65 contre 25%), anti-VHC positif (9 contre 3%), et avait plus élevés AFB1-albumine taux plasmatiques de produits d'addition (30 vs 20% en 5 ^{e quintile)}

le tableau 2 présente les estimations odds-ratio SB (sbor) pour chaque association SNP-cancer des huit SNPs. Tableau S1, S2, S3, S4, S5, S6 montre associations stratifiées et la figure 1 résume les résultats sélectionnés. distributions génotypiques entre les contrôles semblaient compatibles avec Hardy-Weinberg, sauf peut-être pour DNMT1
rs2228612, qui avait P
= 0,010, en dessous du niveau alpha traditionnel de 0,05, mais plus grand que le Bonferroni- niveau alpha ajusté de 0,05 /8 = 0,006 (tester tous les huit SNP). Toutefois, nous notons que l'appariement BIAS contrôle loin de l'équilibre si les facteurs correspondants sont associés à la fois les SNP et le cancer.

Nous avons précédemment rapporté des associations positives de l'allèle de MTHFR
rs1801133 T avec l'estomac et le cancer du foie [11], [12]. Dans la présente analyse, ces associations sont restées apparentes après ajustement des facteurs de confusion et SB retrait (tout CPIA T par rapport C /C, entièrement ajusté: 1,79, 95% des limites postérieures: 1,18, 2,71 pour le cancer de l'estomac; CPIA: 1,51, limites postérieures à 95%: 0,98, 2,32 pour le cancer du foie). Dans les analyses stratifiées SB, l'association entre MTHFR
rs1801133 et cancer de l'estomac est apparu plus fort chez les personnes qui avaient des niveaux inférieurs de folate plasmatique, des niveaux plus élevés de tHcy B12 plasmatique de vitamine ou, et chez les fumeurs (Figure 1). Il n'y avait pas d'association claire de MTHFR
rs1801133 avec cancer de l'œsophage (tableau 2 et les tableaux S1, S2, S3, S4, S5).

Bien qu'il n'y avait pas d'association claire et globale entre les SNP dans MTR
et MTRR
et tout cancer principal effet analyse (tableau 2), l'hétérogénéité de l'association a été suggéré dans le stratifié des analyses sur la consommation d'alcool, y compris les associations de MTR
rs1805087 avec cancer du foie (homogénéité P
= 0,021), et MTRR
rs1801394 à la fois avec l'œsophage (homogénéité P
= 0,005) et le cancer de l'estomac (homogénéité P
= 0,004). Alors que G porteurs de l'allèle de MTR
rs1805087 étaient inversement associés au cancer du foie chez les non-buveurs (sbor: 0,57, 95% des limites postérieures: 0.31, 1.04), ils étaient positivement associés à un cancer du foie chez les buveurs (de CPIA: 1,48, 95% des limites postérieures: 0,85, 2,57) (figure 1). De même, G porteurs de l'allèle de MTRR
rs1801394 étaient inversement associés à l'oesophage et le cancer de l'estomac chez les non-buveurs (sbor: 0.59, 95% des limites postérieures: 0,37, 0,94 pour le cancer de l'œsophage; sbor: 0,49, 95% postérieures limites: 0.30, 0.79 pour le cancer de l'estomac), mais positivement associés au cancer chez les buveurs (sbor: 1,56, 95% limites postérieures: 0,95, 2,56 pour le cancer de l'œsophage; sbor: 1,39, 95% des limites postérieures: 0,83, 2,32 pour le cancer de l'estomac) ( . Figure 1)

Pour DNMT1
polymorphisme, rs2228612 était inversement associée au cancer de l'œsophage dans le modèle génétique dominant (toute G par rapport A /A, CPIA: 0.60, les limites postérieures à 95%: 0,39 , 0,94) (Tableau 2). Parmi les trois ALDH2 de les SNP, rs671 a été associée à un cancer de l'œsophage dans le modèle génétique récessive (A /A contre toute G, CPIA: 1.76, 95% des limites postérieures: 0.96, 3.24). Dans les analyses ajustées stratifiées, ALDH2 de les rs671 sont apparus associés au cancer de l'œsophage chez les individus avec des niveaux de folate plasmatique inférieure (A /A contre toute G, CPIA: 2.12, 95% des limites postérieures: 1.01, 4.44) (Figure 1) . Les ALDH2
rs2238151 semblaient inversement associés au cancer du foie lorsque l'on compare porteurs de l'allèle T à ceux avec le génotype C /C (âge et CPIA du sexe ajusté: 0,47, 95% des limites postérieures: 0.24, 0.92). Bien que nous n'avons pas trouvé des associations entre rs886205 et le cancer de la susceptibilité d'ALDH2 en effet principal analyse, CPIA de chaque strate a suggéré que ALDH2 de la rs886205 a été positivement associés au cancer de l'estomac chez les participants ayant plus de vitamine plasma B12 niveaux (sbor: 1,87, 95% des limites postérieures: 1.09, 3.20) (Figure 1)

Sauf pour l'analyse sur les modèles SNP simples, nous avons aussi fait l'analyse des SNP conjointe en incluant tous les 8 SNP dans un modèle. (Tableau 3). Les résultats de l'analyse des SNP conjointe ont suggéré des associations similaires comme dans les modèles simples SNP, mais les intervalles postérieurs 95% étaient plus larges.

L'analyse sur la SRP a suggéré à peu près un doublement de cotes pour les cancers de l'œsophage et du foie chez les personnes du catégorie la plus élevée de la SRP par rapport à ceux de la catégorie la plus basse (CPIA: 2,06; 95% des limites postérieures: 1.13, 3.77 pour le cancer de l'œsophage et de CPIA: 2,09, 95% des limites postérieures: 1.05, 4.17 pour le cancer du foie), avec un peu moins de cohérence dans toutes les catégories pour le cancer de l'estomac. Dans l'analyse continue de la SRP, les résultats suggèrent un doublement de cotes pour ces trois cancers gastro-intestinaux supérieurs avec une unité (en log OR) augmentation de la SRP (tableau 4). Nous avertissons cependant que PRS analyses ne tiennent pas compte de la construction de partition à partir des données, et donc peuvent surestimer les effets et sous-estimer la variabilité dans les estimations qui en résultent.

Discussion

Nous avons examiné les associations entre les huit SNPs dans les gènes impliqués dans la voie métabolique de carbone et une sensibilité de l'oesophage, l'estomac et les cancers du foie dans une population chinoise. Après l'application de méthodes de retrait SB et le contrôle des facteurs de confusion potentiels, nous avons observé que tout génotype de MTHFR
rs1801133 était associée positivement à la fois l'estomac et le cancer du foie T. Nous avons aussi trouvé une association inverse entre la variante G allèle DNMT1
rs2228612 et cancer de l'œsophage. En outre, notre étude suggère des variations potentielles ou à travers les couches de la consommation d'alcool, y compris les associations de MTRR
rs1801394 avec l'oesophage et le cancer de l'estomac, et MTR
rs1805087 avec le cancer du foie. Les chances pour les cancers gastro-intestinaux supérieurs ont été à peu près doublé pour les participants chinois avec une unité (en log OR) augmentation de la SRP.

Dans le métabolisme d'un carbone, MTHFR catalyse de manière irréversible la conversion de 5,10-methylenetetrahydrofolate (5, 10-methyleneTHF) à 5-methyltetrahydrofolate (5-methylTHF). Le 5,10- methyleneTHF est essentiel dans la synthèse de la purine et de la thymidilate et 5 methylTHF est un co-substrat pour la reméthylation de l'homocystéine en méthionine, qui est ensuite converti en SAM pour les réactions de méthylation [5]. MTHFR C677T
(rs1801133), polymorphisme, ce qui se traduit par une alanine à la valine substitution conduit à une activité réduite d'enzyme MTHFR [29], une diminution de 5 methylTHF et une accumulation de 5,10- methyleneTHF dans les cellules rouges du sang [30].

Une faible activité MTHFR est associée à un risque de cancer augmentation en raison du faible sang 5 methylTHF et une altération de la méthylation de l'ADN. A l'inverse, il pourrait réduire le risque de cancer en augmentant la disponibilité de 5,10-methyleneTHF pour la synthèse de l'ADN normal et la prévention de l'uracile misincorporation et cassures chromosomiques [5]. Bien que les preuves à l'appui de ces hypothèses est faible et incohérent [5], un in vitro
étude suggère que l'effet de MTHFR
rs1801133 sur la stabilité et la méthylation de l'ADN est spécifique au site et peut dépendre la disponibilité folate [31]. Quand l'apport en acide folique est suffisante ou trop élevé, l'allèle T
MTHFR est associée à une augmentation de la méthylation de l'ADN génomique dans les cellules cancéreuses du côlon, mais elle a diminué méthylation de l'ADN dans les cellules cancéreuses du sein. Lorsque la quantité de folate est limitée, cette variante est associée à une diminution et inchangée méthylation de l'ADN dans les cellules cancéreuses du colon et du sein, respectivement [31]. Misincorporation uracile est réduite dans les cellules du cancer du côlon exprimant MTHFR
allèle T et augmentée dans les cellules de cancer du sein exprimant la même variante [31]. Cette différence spécifique au site peut expliquer en partie la différence de risque de cancer associé à la rs1801133 polymorphisme
MTHFR [4]. Dans les études épidémiologiques, l'allèle T semble diminuer le risque de cancer colorectal et les cancers du sein [32], [33], mais augmentent le risque de cancers de l'œsophage, de l'estomac, du foie, de la vessie, col de l'utérus et du poumon [2] - [4], [34] - [36]

Dans la présente analyse en utilisant SB retrait, nous avons confirmé nos résultats précédents des associations positives entre l'allèle de MTHFR
rs1801133 et cancers de T. l'estomac et le foie dans cette population Taixing [11], [12], ce qui implique que la perturbation de méthylation de l'ADN résultant de cette variante joue un rôle majeur dans l'estomac et le foie carcinogenèse. méta-analyses récentes ont rapporté des associations similaires (T /T par rapport C /C, OR: 1,40, IC à 95%: 1,19 à 1,66 pour le cancer de l'estomac; OR: 1,21, IC à 95%: 0,95 à 1,56 pour le cancer du foie) [3], [4]. En outre, Zacho et al. [4] ont rapporté une association plus large entre MTHFR
rs1801133 et cancer de l'estomac chez les populations à l'étude sans enrichissement en acide folique (OR: 1,60, IC à 95%: 1,36 à 1,88), par rapport à ceux avec fortification (OR: 1,15 , IC à 95%: 0,81 à 1,63), qui est similaire à notre constatation d'une association plus forte chez les personnes ayant des niveaux de folates plasmatiques inférieurs. Pour le cancer de l'œsophage, nos données suggèrent un risque accru chez les Les transporteurs rs1801133 T d'allèles de MTHFR (tout T vs C /C, sbor: 1,25, 95% limites postérieures: 0,85, 1,84), ce qui concorde avec les résultats à partir d'une méta-analyse de 19 études (C /T par rapport C /C, OR: 1,47, IC à 95%: 1,32 à 1,63; T /T par rapport C /C, OR: 1,69, IC à 95%: 1,49 à 1,91) [ ,,,0],2].

MTR et MTRR sont deux autres enzymes importantes impliquées dans le métabolisme d'un carbone. MTR catalyse la méthylation de l'homocystéine en méthionine. MTR de la A2756G (rs1805087), un SNP commun conduisant à la substitution de l'acide aspartique avec de la glycine, a été largement étudiée. Cependant, aucune association apparente n'a été observée avec le cancer sur les sites suivants: poumon, de la prostate, de la tête et du cou, de la vessie, de l'œsophage, de l'estomac, du sein ou du côlon et du rectum [37] - [46]. MTRR regénère une MTR fonctionnelle via méthylation réductrice. Deux polymorphismes communs, MTRR
A66G (rs1801394, convertit isoleucine en méthionine) et C524T (rs1532268, change serine à leucine), ont été indiqués pour régénérer MTR moins efficace [47]. G porteurs de l'allèle de MTRR
rs1801394 ont été associés à un risque accru de carcinome hépatocellulaire (CHC) [48]. A l'inverse, les associations sont incompatibles avec d'autres tumeurs malignes, y compris cancer de l'œsophage à cellules squameuses (ESCC), le cancer de l'estomac et le cancer colorectal [37], [44], [49] - [53]. La plupart des études qui ont étudié MTRR
rs1532268 signalé aucune association avec colorectal, gastrique, du sein et le cancer du poumon [44], [51], [53] - [56]. Il faut garder à l'esprit cependant que les incohérences et les rapports d'aucune association apparente peut que refléter la variation de P
-values ​​( «signification statistique») plutôt que de véritables conflits.

Notre étude a observé prévu odds-ratio variation des associations entre ces MTR
/ MTRR
polymorphismes et les cancers gastro-intestinaux supérieurs à travers la consommation d'alcool, même après le retrait conservateur SB. La consommation d'alcool semble avoir modifié rapports de cotes relatives MTR
rs1805087 au cancer du foie, et MTRR
rs1801394 à l'oesophage et le cancer de l'estomac. porteurs de l'allèle G de ces deux SNP ont été positivement associés au cancer chez les buveurs, et inversement associés au cancer chez les non-buveurs. . Matsuo et al, a observé un semblable OU variation [57]: G /G porteurs du génotype de MTR
rs1805087 a montré le risque de cancer colorectal plus élevé chez les buveurs d'alcool et un risque plus faible chez les non-buveurs. Bien que l'effet fonctionnel de Les polymorphismes de MTR /MTRR n'a pas été établie, nos résultats sont biologiquement plausible que l'alcool peut perturber le métabolisme d'un carbone en inhibant l'absorption de folate, la suppression de la synthèse SAM, et altérer méthylation de l'ADN [6]. L'alcool peut également provoquer une inhibition de l'activité méthionine synthase [6]. Par conséquent, il est possible que l'allèle variant de ces deux polymorphismes
MTR /MTRR est protecteur pour les cancers gastro-intestinaux supérieurs sous l'environnement sans exposition à l'alcool. Cependant, il devient nuisible lorsque le métabolisme d'un carbone est perturbé par l'alcool et de ses métabolites.

ALDH2 est impliqué dans le métabolisme de l'alcool par oxydation de l'acétaldéhyde, un groupe 2B cancérigène pour l'homme, à l'acide acétique. Le ALDH2
rs671 polymorphisme une variante bien connue qui se produit exclusivement en Asie-populations entraîne une efficacité catalytique inférieure de ALDH2, et rend donc plus faible capacité à éliminer l'acétaldéhyde [58]. Le ALDH2 de les rs671 Un allèle (de type lent) a été associée à un risque accru de cancer tête et du cou, ainsi que le cancer de l'œsophage [59], [60]. Conformément aux résultats précédents, nous avons observé une association positive entre l'A /A génotype et cancer de l'œsophage dans cette étude, et en outre signalé une association plus forte chez les personnes ayant des niveaux de folates plasmatiques inférieurs. Acétaldéhyde interfère également avec le métabolisme du folate [6].

• PLOS ONE: Estomac virtuel CT non amélioré avec la deuxième génération, Dual-Energy CT: une étude préliminaire
• PLOS ONE: microscopie optique et électronique du Castor européen (Castor fiber) Estomac Reveal Unique Morphologique Caractéristiques avec Possible général Significance