Ureditev aktina citoskeleta v Helicobacter pylori-inducirane migracije in invazivne rasti želodca uredbe epitelijskih cells

od aktina citoskeleta v Helicobacter pylori
inducirano migracijo in invazivno rast epitelnih celic želodca
Abstract
Dynamic preureditev aktina citoskelet je pomemben znak Helicobacter pylori
(H. pylori
) okuženih epitelijskih celic želodca, ki vodijo v celični migraciji in invazivne rasti. Glede na celičnih mehanizmov, tip izločanje IV sistem (T4SS) in efektor protein-citotoksin povezan gen A (CagA) H. pylori
so dobro raziskani, pobudniki razlikuje signalov v poti v gostiteljskih celicah ciljanje kinaz, adapter beljakovine , GTPases, ki veže aktin in druge beljakovine, ki sodelujejo pri urejanju aktina rešetke. Pri tem pregledu, povzamemo nedavne ugotovitve, kako H. pylori
funkcionalno komunicira z zapleteno signalnem omrežju, ki nadzira aktina skeleta v premikajoči in invazivnih želodčne epitelnih celic.
Ključne besede
Helicobacter pylori
tipa IV izločanje sistem CagA aktin citoskelet Pregled
stalno reorganizacijo in promet na aktina citoskeleta je temeljni proces v regulaciji adhezijo celic na sosednje celice in ekstracelularnega matriksa (ECM), fagocitozo, oblike celic ali migracij. Splošno aktin v celicah kot monomerni kroglaste aktin (G-aktina) in nitaste aktin (F-aktin), ki so oblikovane na polimerizacijo G-aktinskih monomerov v določenem usmerjenosti obstaja. Različni nabavnih signalnih molekul vključno celične adhezije molekule E-kadherina, integrinov, sestavinami ECM ali dražljaje kot tumorskega nekroznega faktorja alfa (TNF-alfa) in lizofosfatidinsko kislino (LPA) so znani v prenosu zunajceličnih signalov na aktina citoskeleta, ki omogoča hitre odzive na spreminjajoče se okolje (slika 1A). Zato, preoblikovanje arhitekture aktina citoskeletona odvisna od velike skupine signalnih molekul, ki se vežejo na aktin in modulira sestavljanje aktina omrežja (glej [1] za celovit pregled). Slika 1 signalov poti, ki sodelujejo pri regulaciji aktina citoskeleta. (A) tvorbo aktinskih odvisna od strukture, kot stresa vlakna, kontaktnim zarastline, lamellipodia in filopodia je pod nadzorom celičnih površinskih molekul, od E-kadherina in integrinov na receptorje za majhne sestavne dele (npr.
TNF-a ali LPA), ki omogoča prenos zunajceličnih dražljajev na aktina citoskeleta. Rho GTPases RhoA, Rac1 in CDC42 sta ključna elementa pri urejanju aktinskih filamentov. Rac1 in CDC42 povzroči aktina polimerizacijo z WASP /WAVE družinske člane in WIPs stimulativno kompleks Arp2 /3. RhoA ureja Dia1 /profilin in poti za ROCK /MLC za spodbujanje polimerizacije F-aktin. (B) Kontaktne adhezije so pomembni objekti pri povezovanju ECM na znotrajcelično aktina citoskeleta preko alfa in beta integrinskih heterodimerov. Zunajcelične del integrinov veže na beljakovine ECM, medtem ko znotrajcelično domeno zaposluje številne znotrajcelične signalizacije (FAK, Src, itd
.) In adapter beljakovine (Talin, paxillin, vinculin ali p130CAS itd
.) za povezavo aktinu skeleta.
Med aktinskih-odvisne celične procese, učinkovito celične migracije zahteva usklajeno preureditev aktinu rešetke na premikajoči celicah. Polimerizacijo F-aktin v celicah izboklin sproži nastanek stanja podobnih lamellipodia in paličastega filopodia potiska prehajajo celic [2, 3]. Poleg tega, oblikovanje kontraktilnih struktur skozi interakcijo aktina s miozin II potegne telo celic po ECM. Ti postopki vključujejo široko paleto aktinskih vezavnih proteinov (npr cortactin, α-actinin, fascin, profilin, filamin itd
.), Ki prispeva k stabilizaciji aktina, združevanje in razvejane, ki tvorijo kompleksno mrežo. Signalne poti prilagoditvijo aktina preureditev so zapleteni in so zajete v več odlične kritike [4-6]. Povzema najpomembnejše ugotovitve poenostavljeno modela (slika 1A), signalne poti, sprožene na celični površini receptorje za spodbujanje različne membranske izbokline konvergirajo Rho družinskih GTPases kot ključnih elementov signalov. Eden najboljših značilna družinskih članov Rho GTPase je RhoA ureja nastanek stresnih vlaken in kontaktne oprijema montažo, medtem ko so Rac in CDC42 ukvarja predvsem z membrano ruffling in oblikovanje filopodia, oziroma [4]. Rac1 in CDC42 lahko povzroči aktina polimerizacijo prek članov Wiskott-Aldrich sindroma beljakovin (WASP) družine in-WASP interakcije proteinov (WIPs). Družina WASP aktina nukleacijskih spodbujanje dejavnikov (NPFs) vključuje WASP, N-WASP in štiri oblike WASP verprolin homologne beljakovin (WAVE). Skozi ohranjenih C-terminalne domene, WASP beljakovine spodbujajo so povezani z aktin proteini 2/3 (Arp2 /3) kompleksna dejavnost izločki aktinske filamente in podaljšana na svojih prostih bodečo koncih. Sklop vlaken Stres in krčenje so večinoma jih povzroča RhoA [7], kot je navedeno zgoraj, ki nadzoruje Dia1 /profilin za spodbujanje polimerizacije F-aktin [8]. Še en mehanizem vključuje Rho-inducirane Rho-povezan serin /treonin kinaze (ROCK) kot pomemben nadaljnjega efektor za indukcijo miozin lahke verige (MLC) fosforilacija [9] (slika 1A).
Običajno Krčenje stres vlakna pripisujejo plazme membrana nastajajočih osrednjih zarastline, ki so stabilizirani z alfa in beta integrinov heterodimerni receptorji (slika 1B). Premostitev ECM na aktina citoskeleta, integrinskega ektodomene direktno veže na ECM proteine ​​(npr fibronektina), medtem ko je znotrajcelično domeno povezan z aktina citoskeleta preko zaposli adapterjem in signalnih proteinov, vključno z goriščno oprijemljivosti kinaze (FAK), vinculin, Talinu in paxillin [6]. Ob aktiviranju, FAK zaposluje ne-receptorja tirozin kinaze c-src na osrednjih oprijemljivosti strani, da fosforilacije druge osrednja oprijem proteinov, kot so paxillin in P130 Cas vodijo do zrele kontaktne adhezije (slika 1B). Celovitost in zorenje osrednja sprijemanju kompleksov cikla med montažo na izboklin in demontažo na zadnjem robu migracijo celic; Vendar so natančni molekularni mehanizmi še niso popolnoma znani. Pri tem pregledu, povzemamo sedanje ugotovitve o tem, kako rakotvorna snov za ljudi Helicobacter pylori
(H. pylori
) nadzoruje gostiteljska celica aktina skeleta za oblikovanje stresa vlakna in deregulates oprijem komplekse da pride do spremembe oblike celic, migracije in invazivne rasti.
H. pylori
povzroči migracije in invazivno rast epitelnih celic želodca
H. pylori
je ena izmed najbolj uspešnih v humani patogen, ki colonizes želodčne obloge epitelij v želodcu približno 50% svetovnega prebivalstva. Ko pridobijo in ne izkoreninili antibiotike, H. pylori
običajno izgine v celotni življenjski dobi, saj gostitelj ne more potrditi okužbo. Le manjšina 10-15% okuženih posameznikov razvije hude želodčne bolezni, ki v glavnem odvisne od bakterijskih izraženih patogenih in dejavnikov virulence, okoljskih dejavnikov in posamezne genetske predispozicije (npr.
Polimorfizem genov gostitelja, kot so interlevkin-1β (IL 1β), IL-8, IL-10, gen povezanih runt 3 (RUNX3) itd
.), ki lahko vplivajo na želodca atrofijo in karcinogenezo [10-12]. Večina hudi zapleti so vnetne bolezni, ki vključujejo akutne in kronične gastritis ali razjede želodca in dvanajstnika, kar lahko sčasoma povzroči v sluznici Associated limfnem tkivu (slad) limfomom in rakom želodca [13]. Glede na njene sposobnosti za spodbujanje raka, H. pylori
so razvrščeni po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije kot razreda-I rakotvorne snovi [14].
H. pylori
patogeneza je odvisna od izražanja bakterijskih virulentnih dejavnikov [10], ki lahko vključujejo kompleksne celične odzive epitelijskih celic želodca [15, 16]. Vacuolating citotoksin A (vaca) se izloča veliko, če ne vse, H. pylori
izolatov in lahko zvišujejo H. pylori
virulenco, čeprav svojih pleitropičnih funkcij in vivo
. Vaca veže na številnih površinskih dejavnikov, vključno alfa na receptorje kot protein tirozin fosfataze in beta (RPTPα in RPTPβ) predstavila gostiteljskih celicah in po vnosu, povzroča membrane anion-selektivni kanalov in nastanek por, apoptozo in ogromen votlinic v gostiteljskih celicah [ ,,,0],17]. Vaca je nadalje povezana z inhibicijo funkcije celic T z vezavo na β2 integrina receptor [18, 19]. Drug pomemben patogeni dejavnik je, citotoksin povezan gen A (CagA), ki je pritegnil veliko pozornosti, saj je njen izraz je tesno povezana z razvojem hudih bolezni in vivo
[20, 21]. V cagA
gen se nahaja v OAS
patogenosti otoku (OAS
PAI) regije na bakterijskem kromosomu, ki kodira proteine, ki so pomembne za strukturo in funkcijo v specializiranih tipa sistemu izločanja IV (T4SS) [22, 23]. Pomembno je, da je bilo dokazano, da imajo OAS
PAI protein CAGL predstavlja T4SS-pilus povezano adhezinom za α5β1 integrin izražen na epitelijske gostitelja celični površini. Vezava-fibronektina posnemanjem Arg-Gly-Asp (RGD) motiv v molekuli CAGL da β1 integrin, je potrebno, da translocira CagA v gostiteljski citoplazmo [24, 25]. Veliko študij je opisano, da se CagA-pozitivnega H. pylori
sevi tesno povezana z razvojem akutni gastritis, pre-neoplastične in neoplastične lezije [26-29]. Vzročni vezi med CagA in nastanek novotvorb so pokazali v mongolskih peščene [30, 31] in transgene mišjem modelu, v katerem CagA povzroča neoplastične transformacije in vivo
[32].
Pri zdravih posameznikih, epitela želodca predstavlja učinkovito prvih ovir pred patogeni, ki je tesno zaprte in jih usklajeno regulacijo oblike epitelijskega, polarnosti, mobilni-to-celic in celic do-matrike zarastline. Sočasno s kolonizacijo želodca sluz, H. pylori
razstavi epitelijskih pregradne funkcije inducira vnetne odzive in neoplastične spremembe so odvisne od H. pylori
dejavnikov virulence [33]. To se lahko olajša s preureditvijo aktinu citoskeleta kot osrednjega mehanizma v teh procesih. Podpira ta predlog, H. pylori
povzroči nastanek izboklin in masivnih stresa vlaken v kultiviranih želodčnih epitelnih celic, skupaj z izgubo epitelijskega morfologije in celic v celici zarastline, ki vodi do mitogeni-invazivna sipanje fenotip in vitro
[33, 34], ki spominja na rastni faktor-inducirane epitelijskih-mezenhimskih Prehod (EMT). EMT fenotip zahteva kompleksen program morfogenetskega s spremembo izražanja genov je začel, izguba tipičnih epitelnih lastnosti in povečanje lastnosti mezenhimskih [35], ki jih je mogoče zaznati v H. pylori
-colonized celice [36]. Med EMT, celice izgubijo polar, epitelne naravo in pridobiti visoko premikajoči, mezenhimskih morfologijo. Predvsem je EMT opredeljuje (i) demontažo medceličnih križiščih, (ii) preureditev aktinu citoskeleta od razcepov celica celice in celične matrice v protrusive in invazivnih pseudopodial struktur, kot aktina stresnih vlaken in aktinu odvisni izboklino celice pseudopodia, (iii) in povečanje celične gibljivosti. Na splošno ti procesi se pojavljajo v sinhronem način, vendar neodvisno drug od drugega [35]. Zato je učinkovita H. pylori
migracije pogojenega celica je zelo zapleten usklajen proces, ki se začne z razširitvijo lamellipodia na rob celice, montaža novih kontaktnih adhezijskih kompleksov, izločanje proteaz, da se razgradijo stikov na ECM podpirajo tvorbo invadopodia, razvoj kontraktilnih sil in končno razstavljanje kontaktnih zarastline vodijo do repa snamejo (slika 2) [34, 37]. Slika 2 Model selitvijo epitelijskih celic. Za učinkovito migracijo epitelnih celic razvili nove aktinu odvisna izbokline, ki so povezani s ECM preko novo sestavljenih kontaktnih zarastline (rdeče) na sprednjem robu. je potrebno izločanje proteaz, da se razgradijo ECM razširiti izboklino v ECM da tvorijo invadopodia. Na repu, dozorela kontaktne adhezije (sivo) razstaviti, da se olajša gibanje telesa celic v določeno smer.
Aktina odvisna od štrlenje pseudopodial površinskih razširitve je ključni element v povezano-EMT migracije H. pylori
-colonized celice. Patogene bakterije H. pylori
sevi povzročijo program morfogenetskega v različnih želodčnih epitelijskih celične linije, ki je zelo podoben značilnosti EMT [36]. -CagA transfekcije celice napadejo preko ekstracelularnega matriksa preko
nastanek invazivnega pseudopodia [38] kaže, da bi CagA povzročijo EMT v želodčnih rakavih celic. Funkcionalno te strukture posnemajo invazivnim podosomes ali invadopodia, in kažejo podobno odvisnost od matriks metaloproteaz (MMP) za invazijo. V podporo tem konceptu neinvazivna podosomes se je pokazalo, da postanejo postopoma nadomestiti z invazivno invadopodia v EMT (slika 2) [39].
Oprijem na osnovi prostorsko-časovno orkestracijo aktin-polimerizacije pogon invazivnih struktur [40], je značilnost številnih fizioloških in patoloških dogodkov. V tem primeru so igralci mehanoterapijo občutljive molekule, ki so odvisne tudi od integrin posredovano zunaj-in signalne kaskade in vključujejo veliko istih igralcev (kot ezrin, Abl, Src, itd
.), ki so potrebni za H. pylori
inducirano celic vdor v sosednje tkivo [38, 41, 42]. Pomemben element, ki ločuje invadopodia od kontaktnih zarastline je modulacija sekretorni strojev v celice in goriščna izločanje ECM-ponižujoče matriks metaloproteaz (MMP), ki v končni fazi omogočajo kršitev meja tkiva [43]. V ultrastrukturni značilnosti in znotrajceličnih dinamika H. pylori
se inducirano pseudopods še vedno slabo opredeljene, ampak prihodnost identifikacija teh struktur so povezane s invadopodia celičnih izboklin ne bi bilo presenečenje.
Kot okužbo z cagA
-positive sevi H. pylori
je tesno povezana z indukcijo adenokarcinomom želodca so cilji, ki jih vbrizganega CagA highjacked verjetno nadzoruje pseudopod nastanek in napad na okuženih gibljivih celic. Dejansko so in vitro
študije pokazale, da CagA veže adapter molekule rastnega faktorja receptor veže protein 2 (Grb2) [44], ki se lahko poveže Abl in Src kinaze signalnih kaskad za MMP izražanje in oblikovanje invadopodium [45] in lahko tako prispevajo k nastanku site-specific signalne komplekse, potrebnih za migracijo celic in invazivne rasti. Zanimivo je, da H. pylori
inducira izražanje MMP-7 na lamellipodia za premikajoči celic, ki so sprožili tudi z aktivnim RhoA in RAC [46], ki kažejo tesno povezavo med razgradnjo ECM, invazivno rastjo in učinkovitim celic gibljivost. Skorje citoskelet služi kot povezavo med zunajcelični okolje in citoplazmo, in je nameščen za usklajevanje celične signalne releje. Gre torej ni presenetljivo, da imajo-skeleta povezana skorje beljakovine ključno vlogo pri H. pylori
inducirano celične modulacije. mucin, kot transmembranski glikoprotein podoplanin Pločevinka tudi povzroči EMT, migracije celic in invazivne rasti z zaposlitvijo ERM (Ezrin, Radixin, Moesin) -family protein ezrin, organizator kortikalne citoskeleta, na plazemsko membrano. Ta interakcija je bistvenega pomena za aktiviranje RhoA /ROCK poti, ki ga podoplanin [47, 48]. V H. pylori
okuženimi želodca epitelijskih celic, ezrin postane defosforilirane, ki bi lahko bili vključeni v razvoj in metastaz H. pylori-
pogojeno z rakom želodca [49]. Ezrin dvojna vloga vezave aktina in GTPase odra beljakovin nadalje opredeljuje ta molekulskega kompleksa, ki je ključni cilj za razumevanje citoskeletne preureditve, ki vodijo k vprašanju migracij in invazivne rasti okuženih epitelnih celic [49, 50].
Dejstvo je, EMT -Kot fenotip H. pylori
okuženimi epitelnih celic gostiteljic pomeni nastanek izboklin in raztezek. Namesto nesrečne, izrazi, kot so "sipanja fenotip" ali "kolibrije fenotipa" v zvezi s H. pylori
okužbo je pogosto postala sinonim za "celic raztezek" ali "celične migracije". Zanimivo je, da se podatki kopičijo kažejo, da so celične raztezek in gibljivost različno urejeno s H. pylori
prek neodvisnih prenos signala poti [51]. Dosledno upoštevati, drastičen raztezek gostiteljskih celic je nujno odvisna od CagA injiciranje [52-54], medtem ko je H. pylori
inducirano celično gibljivost CAG
PAI-pogojen, ampak v veliki meri CagA neodvisen [42, 51 55]. Ki te ugotovitve bolj zapletena, podatki se kopičijo, da CagA in Vaca funkcije antagonizirajoči med seboj v nekaterih testih. V skladu s študijo, ki kaže, da je posebna Váca variante inhibirana CagA odvisna od celic raztezek, CagA zmanjša Vaca posredovanega apoptozo in obratno
, kar potrjuje tudi moteče funkcije patogenih dejavnikov, s H. pylori
izraženih [56, 57] . Poleg tega je H. pylori
-expressed patogeni dejavniki lahko različno interakcijo z gostiteljske celice, ki vodi do motenj v želodcu epitela in ugotavljanju izida želodčnih motenj. Hitra gostiteljska celica raztezek in migracije so še posebej očitno v človeških rakavih želodca celic (npr AGS celice) [53, 58, 59] celic raka dojke (npr celice MCF-7) [42, 60] in podtip pasji ledvic celična linija MDCK [55, 61]. Blažji in manj izrazit razvoj tega tipičnega fenotip opazili želodčnega MKN-1, celice MKN-28 in HS-746T v zgodnjih fazah H. pylori
okužb [15]. V smislu celične morfoloških in plošcicnih sprememb, le malo poročil o primarnih želodčnih epitelijskih celic so na voljo [62, 63]. Pomembneje, Krüger sod. dokazali H. pylori
inducirano gibljivost in rast ex vivo
izoliranih želodčnih celic [63]. Dostop do primarnih celic je omejena; zato je pomembno, da se razišče ugotovljene celičnih molekularnih mehanizmov in vivo
kot dobro. Do sedaj, je še vedno špekulativno, če spremembe v morfologiji celic dejansko prispevajo k H. pylori
-associated želodčne bolezni, tudi ti procesi, ki bi lahko vpliv gostiteljskih odzive v desetletjih obstojnih H. pylori
okužb.
Helicobacter pylori
induciranih signalov poti, ki vodijo do liberaliziranega aktina skeleta neodvisno CagA
Čeprav je jasno, da je H. pylori
inducira presenetljivo citoskeletne spremembe v epitelnih celic, poznavanje transdukcijskih signalnih poti je redka. V celicah-serumskih sestradana, tako CagA-pozitivne in CagA negativni H. pylori
sevi posredovano nastanek aktinskih filamentov in lamellipodial struktur [64], ki pomeni aktivacijo Rho GTPases. V resnici je bila aktivacija Rac1 in CDC42 dokazali v H. pylori
okuženimi AGS celic [65]. Mikroinjiciranje neaktivnih RAC preprečiti aktinske skeleta preureditve v lamellipodial struktur v H. pylori
-colonized celic [64]. Skozi transfekcija prevladujoč negativni in katalitsko aktivnih konstrukte cDNA ali uporabo dobro opredeljenega toksine-GTPase ciljanje, CRK adapter beljakovine, Rac1 in H-Ras, vendar ne RhoA ali CDC42 so bili opredeljeni kot ključna elementa, ki vodijo do H. pylori
celic raztezek inducirano [66]. V skladu s aktina polimerizacijo v H. pylori
okuženimi celicami [64], aktivacija Rho GTPases pojavlja neodvisno od injekcije CagA, vendar očitno potrebno aparat T4SS [65]. Ker je bila CAGL opredeljena kot adhezinu za α5β1 integrina, ki je okrašena na konici T4SS omogoča CagA injiciranja in β1 integrinskega aktivacijo [24], je skušnjava, da domnevajo, da CAGL predstavlja obetavno kandidata za spodbujanje aktivacijo Rho GTPase tudi (Slika 3A). Ta hipoteza je trenutno podprt z ugotovitvijo, da CAGL obložene kroglice iz lateksa spodbudila membrano ruffling preko
-integrin posredovane aktivacije FAK in Src [24]. Še en možen scenarij predlaga je OipA kot indukcijskega faktorja, saj so bili oipA
mutanti poročali manj aktivirati FAK verjetno neodvisno od OAS
PAI ali CagA [67]; pa poskusi z recomplemented oipA
mutantov so v teku. Slika 3 Shematski prikaz CAGL in CagA posredovana transdukcije signala poti, ki sodelujejo pri H. pylori inducirano celično gibljivost in raztezek. (A) H. pylori
izraža CAGL na konici T4SS ki neposredno veže na β1 integrini predstavljene na epitelijskih celic želodca. Aktivirani β1 integrin spodbuja FAK in Src aktivnosti v zgodnjih fazah H. pylori
okužb. FAK fosforilira paxillin na okužbe, ki bi lahko prispevali k c-Abl-fosforiliranega CRK signalizacijo, ki bi lahko vplivala SFK dejavnosti prek
paxillin ali p130CAS. FAK, SFKs in Abl kinaza aktivacija CRK beljakovin mogoče urediti aktina skeleta skozi DOCK180 /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 poti, ki prispevajo k epitelijskega migracijo celic. (B) CAGL-integrinskih zavezujoče vodi do prenosom na H. pylori
patogenih faktorjev CagA v gostiteljsko citoplazmo. CagA hitro fosforilirajo kinaze iz družine Src (SFK) in se veže na številnih gostiteljskih celic dejavnikov (X) v svojem fosforiliranega in ne fosforiliranega obliki. Tirozin fosforilirata CagA komunicira z SHP-2 in CSK za inaktivacijo FAK in src v poznih fazah H. pylori
okužbe. Medtem ko je inaktivirano Src nadomesti z aktivirajo Abl kinaze ohraniti CagA fosforilacijo, neaktivni Src vodi tirozina defosforilacije ZRC ciljnih molekul ezrin, vinculin in cortactin. Cortactin je potem serin s H. pylori
-aktiviran ERK1 /2 kinaz, ki bistveno prispeva k celic raztezek fosforilirajo. Črne puščice, H. pylori
inducirano direktni poti signalizacijo. Pikčaste puščice, H. pylori
inducirano ali Src-povzročeni posredno signalnih poti. Grey puščice, ki inaktivira signalnih poti. Rdeča puščica, CagA injiciranje kot osrednji korak v urejanju kontaktnih zarastline. P fosforiliranih proteini. X, celične beljakovine gostiteljice.
Β1 integrinskega /FAK /Src poti prenaša signale aktina citoskeleta preko
paxillin, pomemben odra beljakovine, ki se nahajajo v osrednjih zarastline [34]. V H. pylori
okuženimi celicami aktiviranih FAK fosforilira tirozin 118 v paxillin beljakovin (paxillin Y118), ki je bistvenega pomena za celično gibljivost v odgovor na H. pylori
[68]. Ker fosforiliranega paxillin Y118 veže adapter protein virusa v-CRK sarkom CT10 onkogensko homolog (CRK) v odgovor na celično adhezijo, rast iz ploščic izveden faktor (PDGF) ali angiotenzin II [69], H. pylori
- sproži paxillin Y118 fosforilacija lahko deluje tudi gorvodno od aktivacije CRK /DOCK180 (dedicator od cytokinesis) /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 signalov poti v H. pylori
okuženimi celicami, ki je bila odkrita v druga študija (slika 3A) [70]. Druga možnost je, H. pylori
inducirano Src aktivnosti aktivirajo P130 Cas vodijo k zaposlovanju kompleksa CRK; vseeno pa sodelovanje P130 Cas v H. pylori
pogojenega citoskeletnim preureditev treba še dokazati, (slika 3A).
pravilnik o-CagA posredovane gostiteljske celice raztezek
H. pylori
inducirano spremembe v morfologiji celic prevladuje drastično raztezek epitelnih celic, ki vključuje aktivno regulacijo tako aktina citoskeleta in kontaktne zarastline. Analize enocelični predlagal, da bi se H. pylori
-dependent celic raztezek posreduje dereguliranih kontaktne zarastline namesto aktina citoskeletona preureditve. Stabilizirani kontaktne adhezije povzroči napako v celici umiku vodi do nastanka močnih vlečne sile na premikajoči H. pylori
okuženimi celicami [52]. CagA povečuje fosforilacijo in poznejše aktiviranje miozin lahke verige (MLC) v modelu Drosophila [71]. Sočasna mispatterning za MLC posledico celic raztezek zaradi izpada umaknitve in prekinitev epitela morfologije in integritete. Na podlagi fosfo-proteomskimi analize je bil ugotovljen aktina veže protein-vazodilatator spodbudila fosfoprotein (VASP), ki sodeluje lokalizirani s kontaktnimi zarastline s H. pylori
okuženimi celicami [72]. Dol-regulacijo VASP izražanja in zaviranje VASP fosforilacije blokiran celic raztezek v odgovor na H. pylori
, vendar to ni bilo raziskano, ali fosforilirata VASP motena razstavitev kontaktnih zarastline [72].
Pomen osrednjih zarastline spodbujanju celic raztezek je bila poudarjena z ugotovitvijo, da je β1-integrina posredovano injekcijo CagA pomembna v procesu celic raztezek [24]. Po prenos, CagA lokalizira na notranje membrane okuženih celic, kjer se hitro fosforilirajo non-receptorjev tirozin kinaz c-Src, Fyn, Lyn in ja od Src družinskih kinaz (SFK) [73, 74]. Fosforilacija strani so lokalizirani v Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala zaporedju (EPIYA motiv), ki obstaja tudi različne 1-5 ponovitev, in sicer EPIYA-A, EPIYA-B, EPIYA-C v zahodni H. pylori
izolatov in EPIYA-A, EPIYA-B, EPIYA-D v East-Asian sevov [75, 76]. ZRC posredovane CagA fosforilacije (CagA PY) sledi hitro inaktivacijo Src kinaze, sprožijo vezavo CagA na C-terminalni Src kinaze (CSK) (slika 3B) [54, 58]. Src kinazo deaktivacijo nato pripelje do fosforilacijo ZRC ciljnih beljakovin kot vinculin, ezrin in cortactin [49, 54, 77]. Dejstvo je, tirozin fosforilacijo CagA PY skupaj s fosforilacijo v SFKs in njihovih ciljnih molekul, ki so pomembni v procesu regulacije aktina citoskeleta in kontaktne zarastline, ki prispeva k drastične morfoloških sprememb H. pylori
- okužene celice (slika 3B).
Druga ključna molekula v H. pylori
-stimulated celic raztezek je SHP-2 (src homologijo 2 domene tirozin fosfataze) (slika 3B). Analiza ectopically izražena CagA in izogenimi fosforilacija odporna mutantov je pokazala, da CagA PY neposredno veže na SHP-2, ki je privedla do povečanja aktivnosti fosfataze v SHP-2 [78, 79]. Kompleks CagA /SHP-2 je bila odkrita tudi v želodčni sluznici H. pylori
-positive bolnikih z gastritis in zgodnjih fazah raka želodca [80]. Aktivacija aktivnosti fosfataze SHP-2 je posledično poročali, da se inaktivira FAK v celicah, ki ectopically izrazijo CagA [81]. V nasprotju z aktiviranim FAK, defosforilirane FAK ne more biti lokalizirane v osrednjih zarastline, ki lahko podpirajo razvoj celičnega fenotipa podolgovate. V nasprotju s tem opazovanju, CAGL in OipA aktivirati FAK v H. pylori
okuženimi celicami [24, 67]. Pred kratkim se je pojavil nov funkcionalna oblika cortactin, še bolj poudarja pomembnost cortactin kot kritični posrednika v prenos signalov poti v H. pylori
okuženimi gostiteljskih celic (slika 3B). Po Src-posredovano tirozin defosforilacije, cortactin postane fosforilirata na serin 405 (cortactin S405). Fosforilirata cortactin S405 močno veže in aktivira Fak. Cortactin S405 fosforilacijo je bila posredovana s ERK1 /2 kinaz in lahko past sprožena FAK vodi do motene prometa kontaktnih zarastline (slika 3B) [82]. To je eden izmed prvih, določenih mehanizmov, ki pojasnjujejo, zakaj aktivacija mitogeni aktivira beljakovine (MAP) kinaz prek Rap1 GTPases [83] ali proteinske kinaze C (PKC mediiranih) [84] kot odgovor na H. pylori
okužbe lahko prispeva k celici raztezek [61, 70, 82].
V nasprotju z defosforilirane SFK ciljne molekule, fosforilacije CagA je PY močno utrpela aktiviranih Abl kinaze po inaktivacijo Src [60, 85]. ABL kinaze ohraniti CagA PY fosforilacija in CagA PY odvisne nižji stopnji učinki, ki so še vedno ni povsem jasen. Zanimivo je, da je bilo navedeno, da je transfektirana vzhodnoazijska tipa CagA povzroča bistveno močnejše učinke na rast celic pri podganah kot zahodni CagA [86], ki so očitno pripisati različnim EPIYA motivi in ​​njihove vezavne afinitete za SHP-2 [75]. Saj ni jasno, ali src in Abl kinaze raje različne EPIYA motivov ali kaže podobne fosforilacija pripadnost, nadaljnje analize so potrebni za preiskavo SFK in Abl kinaza CagA fosforilacijo.
Aktivno c-Abl posledično fosforilira tudi CRK adapter beljakovine [ ,,,0],60, 85], ki so poročali, da interakcijo z CagA PY [70], ki povezuje veliko CagA PY zaposli proteinski kompleks s prenos signalov poti proti aktina citoskeleta (slika 3B). Raznolike, vendar usklajene prenos signala poti stekajo na CagA PY kot pomemben osrednji ključne molekule v H. pylori
pogojenega celične migracije [76]. Poleg SHP-2 kot prvi opredeljena vezavo partner CagA [78], so bile ugotovljene še veliko več zavezujočih partnerjev za fosforiliranega in non-fosforiliranega CagA v zadnjih letih, vključno par1 /Mark, c-Met, PLCγ (fosfolipaze C gama), ZO-1 (Zonula occludens-1), CSK (c-Src tirozin kinaze
), Gab1 (Grb povezano vezivo 1
), CRK (v zvezi z CDC2 protein kinaze
) beljakovine, Grb2 in celične adhezije proteina E-kadherina [10, 33]. Še vedno ni jasno, ali lahko en CagA molekula veže na več kot eno interakcij partnerja istočasno. Toda za večino teh ugotovljenih vezavnih proteinov bi bilo mogoče dokazati, da igrajo pomembno vlogo pri indukciji H. pylori
-dependent razprševanje fenotipa.
Sklepe
okužbe epitelnih celic želodca s H. pylori v vitro
inducira močan odziv motiliteto; Vendar, naše sedanje razumevanje kompleksnega molekularni mehanizem, ki prispeva k temu fenotipa je vedno nepopolne razume. Čeprav so podatki stalno povečuje kaže, da se α5β1 integrina /CagA signalizacijo sodeluje pri stabilizaciji goriščni oprijema na zadnji strani gibljivih celice, je jasno, kako se ti procesi lahko razlikuje od celičnih mehanizmov za stimulacijo montažo nastajajočih goriščnih zarastline in preureditev aktina citoskelet na vodilnem robu. Zato nadaljnje študije so potrebne za preiskavo signalov poti, ki nadzorujejo te lokalno razmejenih območij v H. pylori
okuženih gostiteljskih celic in vitro
kot tudi in vivo
, ki bi lahko imela posledice za fiziološko ravnovesje in celovitosti

• Navija člen: Skupni odkrivanje ERCC1, TUBB3 in izbor TYMS vodenje docetaksela, 5-fluorouracilom in cisplatinom (DDP) posameznik kemoterapije pri bolnikih z napredovalim rakom želodca
• Primerjava rastlin, ki se uporabljajo za težave s kožo in želodcem v Trinidad in Tobago z azijskimi ethnomedicine