Reguliavimas aktino citoskeleto Helicobacter pylori sukeltos migracijos ir skrandžio epitelio cells

reglamento aktino citoskeleto invazinės augimo Helicobacter pylori
indukuotų migracija ir skrandžio epitelinių ląstelių invazinis augimas
tezės
Dynamic pertvarkymas aktino Citoskeletas yra reikšmingas bruožas Helicobacter pylori
(H. pylori pervežimas) užsikrėtę skrandžio epitelio ląsteles, padedančią ląstelių migracijos ir invazinę augimą. Atsižvelgiant į tai, korinio ryšio mechanizmais, IV tipo sekrecijos sistema (T4SS) ir efektorinių baltymų citotoksinas susijęs genas A (CagA) H. pylori pervežimas yra gerai mokėsi iniciatoriai skiriasi signalo perdavimo kelius šeimininko ląsteles skirtos kinazės, sujungimai baltymus , GTPases, aktino privalomas ir kiti baltymai, dalyvaujantys aktino grotelių reguliavimo. Šioje apžvalgoje mes apibendrinti naujausius rezultatus, kaip H.pylori
funkciškai sąveikauja su sudėtingų signalizacijos tinklo, kuris kontroliuoja aktino citoskeleto iš judančių ir invazinių skrandžio epitelinių ląstelių.
Raktiniai žodžiai
Helicobacter pylori
IV tipo sekrecijos sistema CagA aktino Citoskeletas apžvalga
nuolat reorganizavimo ir apyvarta aktino citoskeleto yra pagrindinė procesas ląstelių sukibimą reglamento kaimyninių ląstelių ir tarpląsteliniame (ECM), fagocitozę, ląstelės formos ar migracijos. Paprastai, aktino egzistuoja ląstelės, naudojamos kaip monomerinio sferinę aktino (G-aktino) ir pluoštinio aktino (F-aktino), kuri yra suformuota ant polimerizacijos G-aktino monomerų per tam tikrą kryptingumo. Platų tiekėjų signalinės molekulės, įskaitant ląstelių adhezijos molekulės E-cad, integrinų, sudedamųjų dalių ECM, arba dirgiklių, pavyzdžiui, auglio nekrozės faktoriaus alfa (TNF-alfa) ir lysophosphatidic rūgšties (LPA) yra žinomas ekstraląstelinio signalams perduoti į aktino citoskeleto greitai reaguoti į kintančią aplinką (1A pav.) Taigi, neįvertino aktino citoskeleto architektūros priklauso didelei grupei signalinės molekulės, kad jungiasi prie aktino ir moduliuoti aktino tinklo mazgą (žr [1] išsamiai apžvelgti). 1 pav Signalinių keliai dalyvaujančios aktino citoskeleto reglamentą. (A) aktino-priklauso struktūrų, pavyzdžiui, streso pluoštų, židinio sąaugų, lamellipodia formavimas ir filopodija kontroliuoja ląstelių paviršiaus molekulių nuo E-cad ir integrinų prie receptorių mažų komponentų (pvz
. TNF-alfa arba LPA) leisti tarpląstelinio dirgiklius perdavimas į aktino citoskeleto. Rho GTPases RhoA, Rac1 ir Cdc42 yra pagrindiniai elementai, aktino gijų reglamentą. Rac1 ir Cdc42 sukelti aktino polimerizacijos per WASP /WAVE šeimos nariais ir WIPS skatinančių Arp2 /3 kompleksą. RhoA reguliuoja Dia1 /profilin ir Rock /MLC kelius skatinti polimerizacija F-aktino. (B) Židinio sąaugų yra svarbūs struktūros susiejimas ECM į ląstelėje aktino citoskeleto per alfa ir beta integrinu heterodimerus. Ekstraląstelinė dalis integrinų jungiasi prie baltymų ECM, o ląstelėje domenas samdo platų ląstelėje signalizacijos (FAK Src tt
.) Ir adapteris baltymai (Talin, paxillin, vinculin arba p130CAS ir tt
.) prijungti aktino citoskeleto.
Tarp aktino priklausomas ląstelinis procesų efektyvus ląstelių migracija, reikalingas koordinuotas pertvarkymas aktino grotelės judančių ląstelių. Polimerizacija F-aktino ne ląstelių išsikišimų paleidžia iš lakštinio-kaip lamellipodia ir strypo pavidalo filopodija stumia migruojantys ląstelių susidarymą [2, 3]. Be to, formavimas susitraukimo struktūromis sąveikos aktino su myosin II išsitraukia mobilųjį kūną visoje ECM. Šie procesai susiję su platų aktino baltymų (pvz cortactin, α-actinin, fascin, profilin, filamin tt
.), Kurios prisideda prie aktino stabilizavimo, susiejimas ir šakojasi, formuoja sudėtingą tinklą. Signaliniai keliai tolygiam aktino pertvarkymų yra sudėtingi ir buvo įtraukti į keletą puikių nuomonių [4-6]. Apibendrinant svarbiausius išvadas supaprastintas modelis (1a pav), signalizacijos pradėtas ląstelių paviršiaus receptorius kelius skatinti skirtingų membranų išsikišimų artėja Rho šeimos GTPases kaip pagrindinių elementų signalo perdavime. Vienas iš geriausių būdingas Ro GTPase šeimos narių yra RhoA reguliuoti streso pluošto ir židinio sukibimo surinkimo formavimąsi, o RPT ir Cdc42 daugiausia dalyvauja membranos ruffling ir formavimas filopodija, atitinkamai [4]. Rac1 ir Cdc42 gali sukelti aktino polimerizacijos per nariams Wiskott-Aldrich sindromas baltymų (WASP) šeimos ir Wasp-bendrauja baltymų (WIPS). Vapsva šeimos aktino užuomazgų skatinti veiksnių (NPFs) apima WASP, N-WASP ir keturių formų WASP verprolin homologinės baltymų (WAVE). Per konservatyvia, C-galinį domeną, WASP baltymai stimuliuoja aktino susijusių baltymai 2/3 (Arp2 /3) komplekso veikla branduolys aktino gijų ir pailgina jų laisvųjų spygliuotos galuose. Stresas pluošto surinkimas ir susitraukimo yra daugiausia sukelia RhoA [7], kaip jau buvo minėta, kuri kontroliuoja Dia1 /profilin skatinti polimerizacija F-aktino [8]. Kitas mechanizmas apima Ro-Ro sukelta susijusių serino /treoninkinaze (ROCK) kaip svarbų vartotojų vykdymo elemento sukelti Miozinas lengvąją grandinę (MLC) fosforilinimo [9] (1a pav.)
Paprastai susitraukimo streso pluoštai pridėti prie plazmos membrana kuriamų židinio sąaugų, kurios stabilizuotų alfa ir beta integrino heterodimerinis receptorių (1b pav.) Atotrūkio ECM į aktino citoskeleto, integrino ektodomeną tiesiogiai jungiasi su ECM baltymais (pvz fibronektino), o ląstelėje domenas yra prijungtas prie aktino citoskeleto per įdarbintų adapteriu ir signalizacijos baltymų, įskaitant židinio sukibimo kinazės (FAK), vinculin, Taline ir paxillin [6]. Suveikus, FAK Naujokams ne receptorių tirozino kinazės c-Src į židinio sukibimo svetainių tam, kad fosforilinti kitas židinio sukibimo baltymų, pavyzdžiui, paxillin ir p130 CAS pirmaujanti subrendęs židinio sąaugų (1b pav.) Vientisumas ir brandinimas židinio sukibimą kompleksų ciklą tarp asamblėjos metu išsikišimų ir išardymo prie užpakalinės briaunos migruojančių ląstelių; Tačiau tikslios molekuliniai mechanizmai nėra iki galo suprantamas. Šioje apžvalgoje, mes apibendriname dabartinius rezultatus, kaip žmogaus kancerogenas Helicobacter pylori
(H. pylori
) kontroliuoja šeimininko ląstelės aktino citoskeleto formuoti streso pluoštai ir deregulates sukibimo kompleksus sukelti pokyčius ląstelių formos, migracijos ir invazinis augimas.
H. pylori
skatina migraciją ir skrandžio epitelinių ląstelių
H. invazinių augimą pylori
yra vienas iš sėkmingiausių žmogaus patogeno, kad kolonizuoja skrandžio gleivinės epitelio maždaug 50% pasaulio gyventojų skrandį. Kai įsigijo, o ne likviduota antibiotikais H. pylori
paprastai išlieka visą gyvenimą, nes kompiuteris negali išvalyti infekcija. Tik 10-15% užkrėstų asmenų mažuma rengia sunkių skrandžio ligas, kurios iš esmės priklauso nuo bakterijų, išreikštų patogeninių ir virulentiškumo veiksniai, aplinkos veiksnių ir individualių genetinių polinkį (pvz
. Polimorfizmas šeimininko genus, pavyzdžiui, interleukino-1β (IL 1β), IL-8, IL-10, runt susijusių genų 3 (RUNX3), ir tt
.), kuris gali turėti įtakos skrandžio atrofijos ir kancerogenezės [10-12]. Dauguma sunkių komplikacijų yra uždegimo sutrikimai, susiję su ūmiu ir lėtiniu gastritu arba išopėjimas, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos, kurios ilgainiui gali sukelti gleivinės Asocijuotas limfoidinio audinio (salyklas) limfoma ir skrandžio vėžio [13]. Pasak jo gebėjimą skatinti vėžį H. pylori
buvo klasifikuojami pagal Pasaulio sveikatos organizacijos, kaip I klasės kancerogenams [14].
H. pylori
patogenezė priklauso nuo bakterijų virulentiškumo veiksnių išraiška [10], kuri galėtų apimti sudėtingas ląstelių atsakus skrandžio epitelinių ląstelių [15, 16]. Vacuolating citotoksinas A (Vaca) išsiskiria daug, jei ne visi, H. pylori
izoliatai ir gali sustiprinti H. pylori
kenksmingumą, nors jos pleiotropic funkcijų in vivo
. Vaca jungiasi su daugeliu paviršių veiksnių, įskaitant receptorių kaip baltymo tirozino fosfatazės alfa ir beta (RPTPα ir RPTPβ) pristatė į šeimininko ląsteles, o po įsisavinimą, sukelia membranos anijonų selektyvus kanalus ir porų susidarymo, apoptozę ir gigantiškų Vakuolė į šeimininko ląsteles [ ,,,0],17]. Vaca toliau, susijusios su T-ląstelių funkciją slopinimo per jungimosi prie β2 integrino receptoriaus [18, 19]. Dar vienas svarbus patogeninis faktorius yra citotoksinas-susijęs genui (CagA), kuris sulaukė daug dėmesio, nes jos išraiška yra glaudžiai susijęs su sunkių ligų vystymuisi in vivo
[20, 21]. Į CagA
genas yra per CAG pervežimas patogeniškumo salos (CAG
PAI) regione nuo bakterijų chromosomos, kuri koduoja svarbius struktūra ir funkcija specializuotų IV tipo sekrecijos sistemos (T4SS) [22 baltymų, 23]. Svarbu tai, kad buvo įrodyta, kad PVG
PAI baltymų CagL atstovauja T4SS-pilus susijusią adhezinus už α5β1 integrinu išreiškiant epitelio ląstelės šeimininkės paviršiaus. Susegimas, įrišimas iš fibronektiną mėgdžiodami Arg-Gly-Asp (RGD) motyvas CagL molekulės β1 integrinu būtina translocate CagA į priimančiosios citoplazmoje [24, 25]. Daugelis tyrimų aprašyta, kad CagA teigiamas H. pylori
padermės yra glaudžiai susijęs su ūminio gastritas, preneoplastinius ir neoplastiniu pažeidimo [26-29] plėtrai. Priežastinių asociacijos tarp CagA ir navikų formavimuisi buvo įrodytas mongolų smiltpelėms [30, 31] ir transgeninių pelių modelį, kuriame CagA sukeltas neoplastiniq transformacijas in vivo
[32].
Sveikiems asmenims, skrandžio epitelio atstovauja veiksmingas pirmąsias kliūtis prieš patogenus, kuris yra sandariai uždarytuose koordinuos reguliavimo epitelio ląstelių formos, poliariškumo mobilųjį-to-ląstelių ir ląstelių-to-matricos sąaugų. Kartu su kolonizacija skrandžio gleivių, H. pylori pervežimas išardo epitelio barjeras funkciją sukelti uždegiminius atsakymus ir neoplastiniq pakeitimus priklausomi nuo H. pylori
virulentiškumo veiksnių [33]. Tai gali būti lengviau iš aktino citoskeleto kaip centrinio mechanizmo šių procesų pertvarkymo. Parama šį pasiūlymą H. pylori
skatina į išsikišimų bei masinių streso pluošto išaugintų skrandžio epitelinių ląstelių susidarymą lydi epitelio morfologijos ir ląstelių-to-ląstelių sąaugų praradimą, po kurio mitogeninę invazinės išsklaidymo fenotipo in vitro
[33, 34], primenantis augimo faktoriaus sukeltos epitelio-mezenchiminių Transition (EMT). EMT fenotipas reikalauja inicijuotą keičiant genų ekspresijos sudėtingą morfogenetiniai programą, tipinių epitelio savybių praradimas ir mezenchiminių savybių augimas [35], kuris gali būti nustatytas H. pylori
-colonized ląsteles [36]. Per EMT, ląstelės netenka Polar, epitelio gamtą ir įsigyti labai judrūs, mezenchiminių morfologiją. Iš esmės, EMT yra apibrėžta (i) išardymo tarpląstelinius sankryžų, (II) reorganizavimo aktino citoskeleto iš ląstelių ląstelių ir ląstelių matricos sankryžų į atsikišęs ir invazinių pseudopodial struktūrų, tokių kaip aktino streso pluošto ir aktino-priklauso iškyšulys ląstelės pseudopodija, (iii) ir ląstelių judrumui padidėjimas. Apskritai, šie procesai vyksta į sinchroninio būdu, bet nepriklausomai vienas nuo kito [35]. Todėl efektyvus H. pylori
sąlygojamą ląstelių migracija yra labai sudėtinga koordinuoti procesą, kuris inicijavo lamellipodia pratęsiant priekinio krašto ląstelės, surinkimas naujus židinio sukibimo kompleksų, sekrecijos proteazės skaidytis adresatus į ECM remiant invadopodia susidarymą, raidą susitraukimo jėgų ir galiausiai ardymas židinio sąaugų pirmaujančių uodegos būrys (2 paveikslas) [34, 37]. 2 pav modelį migruoja epitelio ląsteles. Norint efektyviai migracijos, epitelio ląsteles sukurti naujus aktino-priklauso išsikišimų, kurie yra prijungti prie per naujai sumontuotų židinio sąaugų (raudona) prie priekinio krašto ECM. Sekrecijos proteazių degraduoja ECM yra reikalaujama, kad pratęsti iškyšulys į ECM, kad susidarytų invadopodia. Tuo uodegos, subrendo židinio sąaugų (pilka) išardyti palengvinti ląstelių kūno judėjimą per tam tikrą kryptį.
Actin priklausoma iškyšulys pseudopodial paviršiaus plėtiniais yra pagrindinis elementas EMT susijusios migracijos H. pylori -colonized ląstelės. Patogeninių Helicobacter pylori
padermių sukelti morfogenetiniai programą įvairiose skrandžio epitelinių ląstelių linijas, kad labai panaši į EMT [36] funkcijų. CagA-perkeltų ląstelių įsiveržti per tarpląsteliniame per
nurodymo, kad CagA gali sukelti EMT skrandžio vėžio ląstelių invazinės pseudopodija [38] formavimas. Funkciškai šios struktūros imituoti invazinių podosomes ar invadopodia ir parodyti panašią priklausomybę nuo matrikso (MMP) už invazijos. Grįsdama šią sąvoką neinvazinis podosomes buvo įrodyta, kad būti palaipsniui keičiama invazinės invadopodia EMT (2 paveikslas) [39].
Sukibimas remiantis Erdvės-laiko orkestruotės iš aktino-polimerizacijos varoma invazinių struktūrų [40] yra daugelio fiziologinių ir patologinių renginių bruožas. Šio scenarijaus žaidėjai Mechanoterapijos jautrių molekulių, taip pat priklauso nuo integrino tarpininkaujant ne-į signalizacijos kaskadomis ir apima daug tų pačių žaidėjų (pvz ezrin, Abl, Src tt
.), Kurie reikalingi H. pylori
indukuotų ląstelių invaziją į kaimynines audiniuose [38, 41, 42]. Nemaža elementas, kuris atskiria invadopodia nuo židinio sąaugų yra ląstelės sekretuojančia mašinų moduliavimo ir židinio sekrecijos ECM-žeminantis matrikso (MMPs), kad galiausiai leistų audinių ribas [43] pažeidimas. Į ULTRASTRUKTŪRINIAI funkcijos ir ląstelėje dinamika H. pylori
indukuotų pseudopods vis dar menkai apibrėžtos, bet ateitis identifikavimo šių struktūrų kaip invadopodia susijusių korinio išsikišimų nebūtų staigmena.
Kaip infekcijos CagA
-positive padermių H. pylori
yra glaudžiai susijęs su skrandžio adenokarcinoma indukcijos tikslai highjacked injektuojančios CagA greičiausiai kontroliuoja Pseudopodija formavimo ir invazija užkrėstų judančių ląstelių. Iš tiesų, in vitro
tyrimai parodė, kad CagA jungiasi adapteris molekulės augimo faktoriaus receptoriaus prisijungia prie baltymų 2 (Grb2) [44], kuris gali susieti Abl ir Scr kinazės signalizacijos kaskadomis į MMP raišką ir invadopodium susidarymą [45], ir gali taip prisidėti prie specifinės vietos formavimosi signalizacijos kompleksus reikalingas ląstelių migracijos ir invazinę augimą. Įdomu tai, kad H. pylori
Skatina išraiška MMP-7 ne iš judančių ląstelių, kurios taip pat sukėlė aktyvuota RhoA ir RAC [46], o tai rodo glaudų ryšį tarp ECM degradacija, invazinės augimo ir efektyvaus ląstelių judrumui lamellipodia. Žievės Citoskeletas tarnauja kaip Nexus tarp tarpląstelinio aplinkos ir citoplazmos ir pastatomas koordinuoti korinio signalo reles. Todėl nenuostabu, kad citoskeleto susijęs žievės baltymai pagrindinius vaidmenis H. pylori
indukuotų ląstelių moduliacijos. Mucino-kaip transmembraninis glikoproteinas podoplanin taip pat gali sukelti EMT, ląstelių migraciją ir invazinės augimo įdarbinant VKM (Ezrin, Radixin, Moesin) -family baltymų ezrin, kad, žievės citoskeleto organizatorius, į plazminės membranos. Ši sąveika yra būtina už RhoA /Rock keliu aktyvavimo podoplanin [47, 48]. H. pylori
-infected skrandžio epitelinių ląstelių, ezrin tampa defosforilinama, kurie galėtų būti įtraukti į plėtros ir metastazių H. pylori-
sukeltas skrandžio vėžiu [49]. Ezrin dvilypis vaidmuo kaip aktino įpareigojantys ir GTPase pastolių baltymas dar įvardijama molekulinės komplekso, kaip pagrindinio tikslo suprasti citoskeleto pertvarkymų, kurie veda į migraciją ir infekuotų epitelio ląstelių [49, 50] invazinės augimo.
Tiesą sakant, EMT -kaip fenotipas H. pylori
-infected epitelinių ląstelių šeimininkių reiškia išsikišimų ir pailgėjimas išsidėstymą. O gaila, terminai kaip "išsklaidymo fenotipo" arba "kolibrių fenotipo" ryšium su H. pylori infekcija
buvo plačiai tapo sinonimu su "mobilųjį pailgėjimas" arba "ląstelių migracija". Įdomu tai, kad duomenys yra kaupti rodo, kad mobiliojo ryšio pailgėjimas ir judrumas yra skirtingai reglamentuojamas H. pylori
per nepriklausomus signalo perdavimo keliai [51]. Nuosekliai laikomasi, Drastiškas pailgėjimas šeimininko ląsteles yra griežtai priklauso nuo CagA injekcijos [52-54], o H.pylori
indukuotų ląstelių judrumas yra CAG
PAI-priklauso, bet dažniausiai CagA nepriklausomas [42, 51 , 55]. Padaryti šios pastabos sudėtingesnis, duomenys kaupti tą CagA ir Vaca funkcijos nuteikti tarpusavyje tam tikrais tyrimais. Pagal tyrimu, rodančiu, kad konkretus Vaca variantai slopinamas CagA priklausomas ląstelių pailgėjimas, CagA sumažintas Vaca-tarpininkaujant apoptozę ir atvirkščiai
, pabrėžęs, trukdančios funkcijas patogeninių veiksnių H. pylori pervežimas išreikštų [56, 57] , Be to, H. pylori
-expressed patogeninių veiksniai gali skirtingai sąveikauja su ląstelės-šeimininkės, vedantį į skrandžio epitelio sutrikdymo ir nustatyti skrandžio sutrikimų rezultatus. Greitas Ląstelė šeimininkė, pailgėjimas ir migracija yra ypač akivaizdus žmogaus skrandžio vėžio ląstelių (pvz AGS ląstelių) [53, 58, 59], krūties vėžio ląstelės (pvz MCF-7 ląstelės) [42, 60], o iš šunų inkstų potipis ląstelių linija MDCK [55, 61]. Švelnesnis ir mažiau ryškus plėtra šioje tipiškas fenotipo buvo pastebėtas skrandžio MKN-1, MKN-28 ir HS-746T ląstelės per anksti etapais H. pylori
infekcijų [15]. Kalbant apie mobilųjį morfologines ir junctional pokyčių, tik keli pranešimai apie pirminių skrandžio epitelinių ląstelių yra [62, 63]. Svarbiau yra tai, Krüger ir kt. parodė H. pylori
indukuotų judrumą ir augimą ex vivo
izoliuotų skrandžio ląstelėse [63]. Prieiga prie pirminių ląstelių yra ribotas; todėl svarbu ištirti pastebėtiems ląstelių molekulinius mechanizmus in vivo
taip pat. Iki šiol, ji vis dar yra spekuliatyvūs, jei pokyčiai ląstelių morfologijos tikrųjų prisidėti prie H. pylori
-associated skrandžio ligas, net šių procesų, kurie gali paveikti šeimininko atsakymus per dešimtmečius patvarių H. pylori
infekcijų.
Helicobacter pylori
sukeltas impulsų perdavimą, kad būtų iš nereguliuojamos aktino citoskeleto nepriklausomai CagA
Nors akivaizdu, kad Helicobacter pylori
skatina stebina citoskeleto pokyčius epitelio ląstelių, žinios apie signalo perdavimo kelius yra reti. Ląstelėse serumo alksta, abu CagA-teigiamas ir CagA neigiamas H. pylori
padermių tarpininkaujant su aktino gijų ir lamellipodial struktūrų [64] keliantis aktyvavimo Rho GTPases išsidėstymą. Tiesą sakant, aktyvavimo Rac1 ir Cdc42 buvo įrodytas H.pylori
-infected AGS ląstelių [65]. Supakavimq neveikiančią RAC išvengti aktino citoskeleto pertvarkymų ir lamellipodial struktūrų H. pylori
-colonized ląstelių [64]. Per transfekciją dominuojantis neigiamas ir katalizinio aktyvių kDNR konstruktai ar naudojant gerai būdinga GTPase nukreipimą toksinus, CRK adapteris baltymai, Rac1 ir H-Ras, bet ne RhoA arba Cdc42 nustatyta, kad svarbiausi komponentai pirmaujančių H. pylori
indukuotų ląstelių pailgėjimas [66]. Suderinamas su aktino polimerizacijos H. pylori
-infected ląstelių [64], aktyvavimo Rho GTPases įvyksta nepriklausomai CagA injekcijos, bet akivaizdu, kad reikėjo T4SS aparatą [65]. Nuo CagL buvo identifikuotas kaip adhezinus už α5β1 integrinų, kad puošia ne iš T4SS galiuko leidžianti CagA įpurškimo ir β1 integrino aktyvacijos [24], kyla pagunda spekuliuoti, kad CagL atstovauja perspektyvi kandidatė skatinti Ro GTPase aktyvavimo, taip pat (pav 3A). Ši hipotezė šiuo metu remia išvada, kad CagL dengtos latekso granulės skatina membraną ruffling per pervežimas integrinų tarpininkaujant aktyvavimo FAK ir Src [24]. Kitas galimas scenarijus siūlo yra OipA kaip indukuojamojo veiksnys, nes oipA
mutantai buvo pranešta, kad mažiau aktyvuoti FAK matyt nepriklausomai CAG
PAI arba CagA [67]; Tačiau eksperimentai su recomplemented oipA
mutantų yra laukiama. 3 pav schema apžvalga CagL ir CagA tarpininkaujant impulsų perdavimą dalyvauja H. pylori indukuotų ląstelių judrumą ir pailgėjimo. (A), H. pylori
išreiškia CagL ties T4SS, kurie tiesiogiai jungiasi su β1 integrinams pateiktus skrandžio epitelinių ląstelių galiuko. Aktyvuotas β1 integrino stimuliuoja FAK ir Scr veiklą pradiniame etape H. pylori
infekcijų. FAK fosforilina paxillin nuo infekcijos, kurios gali prisidėti prie c-ABL-fosforilinto CRK signalizacijos, kurios galėtų turėti įtakos SFK veiklos per pervežimas paxillin ar p130CAS. FAK, SFKs ir Abl kinazės aktyvinimas CRK baltymų gali reguliuoti aktino citoskeleto per DOCK180 /Rac1 /Banga /Arp2 /3 keliu prisidedant prie epitelio ląstelių migracijai. (B), CagL-integrinu privalomus veda į H. pylori
patogeniškumo veiksnys CagA perkėlimas į priimančiosios citoplazmoje. CagA sparčiai fosforilinamos kinazės src šeimos (SFK) ir prisijungti prie daugelio ląstelių šeimininkių veiksnių (x) savo fosforilinto ir ne fosforilinto forma. Tirozinas fosforilinarai CagA sąveikauja su SHP-2 ir CSK inaktyvuoti FAK ir SRC pabaigoje etapų H. pylori pervežimas infekcijos. Nors inaktyvuota Src pakeičiamas aktyvintos Abl kinazės išlaikyti CagA fosforilinimas, neaktyvus Src veda į tirozino dephosphorylation iš Src tikslinių molekulių ezrin, vinculin ir cortactin. Cortactin tada serino fosforilinamos H. pylori
-aktyvuoto ERK1 /2 kinazės, kurios itin prisideda prie ląstelių pailgėjimas. Juodos rodyklės, H. pylori
indukuotų tiesioginiai signalizacijos būdus. Punktyrinės rodyklės H. pylori
indukuotų arba Src-tarpininkaujant netiesioginis signalines kelius. Pilka rodyklės, nukenksminti signalizacijos kelius. Raudona rodyklė, CagA įpurškimo kaip centrinė žingsnis židinio sąaugų reglamentą. P, fosforilintų baltymų. X Ląstelė šeimininkė, baltymai.
Β1 integrino /FAK /Scr kelią perduoda signalus į aktino citoskeleto per pervežimas paxillin, svarbus pastolių baltymų, esančių židinio sąaugų [34]. H. pylori
-infected ląstelių aktyvintos FAK fosforilina tirozino 118 į paxillin baltymo (paxillin Y118), kuris buvo būtinas ląstelių judrumui reaguojant į H.pylori
[68]. Nuo fosforilinto paxillin Y118 jungiasi adapteris baltymų V-CRK sarkomos viruso CT10 onkogeno homologą (CRK) reaguojant į ląstelių sukibimą, trombocitų kilmės augimo faktorius (PDGF) ar angiotenzino II [69] H. pylori UAB - sukėlė paxillin Y118 fosforilinimas taip pat gali veikti prieš srovę nuo CRK /DOCK180 (kuris skirti iš citokinezė) /Rac1 /Banga /Arp2 /3 signalo perdavimo kelias H. pylori
-infected ląstelių, kuri buvo aptikta aktyvavimo kitas tyrimas (3A pav) [70]. Arba H. pylori
indukuotų Src veikla gali aktyvuoti p130 CAS pirmaujanti į CRK komplekso įdarbinimo; Tačiau kurio p130 dalyvavimas CAS H. pylori pervežimas sąlygojamą Citoskeletas pertvarkymas dar turi būti įrodyta (3A pav.)
nuostatus CagA tarpininkaujant priimančiosios ląstelių pailgėjimas Viesbutis The H. pylori
indukuotų pokyčiai ląstelių morfologijos dominuoja drastiškai pailgėjimas epitelio ląstelių, kurios apima aktyvų reguliavimą tiek aktino citoskeleto ir židinio sąaugų. Vienaląsčiai analizė rodo, kad H. pylori
-dependent ląstelių pailgėjimas gali būti susijęs su nereguliuojamose židinio sąaugų, o ne aktino citoskeleto pertvarkymo. Stabilizavosi židinio sąaugų sukelti defektą ląstelių įtraukimo todėl stiprių traukos jėgų formavimas ant judančių H. pylori
-infected ląstelių [52]. CagA padidina fosforilinimas ir po aktyvavimo Miozinas šviesos grandinės (MLC) A Drosophila modelį [71]. Kartu mispatterning iš MLC sukelia ląstelių pailgėjimas dėl įtraukimo nepakankamumo ir sutrikimo epitelio morfologijos ir vientisumą. Remiantis fosfo-PROTEOMIKOS analizę buvo nustatyta aktino-surišantis baltymas kraujagyslių stimuliuojama fosfoproteinu (VASP), kuris bendrai lokalizuota su židinio sąaugų H. pylori
-infected ląstelių [72]. Žemyn reguliavimo VASP saviraiškos ir slopinimo VASP fosforilinimo užblokuotas mobilųjį pailgėjimas reaguojant į H. pylori pervežimas, tačiau ji nebuvo tirta, ar fosforilinarai VASP trikdė židinio sąaugų [72] išardymą.
Ar židininiai sąaugų reikšmę skatinant ląstelių pailgėjimas buvo pabrėžta išvada, kad β1 integrino tarpininkaujant injekcija CagA yra svarbus ląstelių pailgėjimas [24] procese. Po perkėlimo, CagA localizes ne vidinės membranos infekuotų ląstelių, kur sparčiai fosforilinamos nesuteikiančių tirozino kinazės receptorius C-Src, Fyn, Lyn Taip src šeimos kinazės (SFK) [73, 74]. Fosforilinimo vietos buvo lokalizuotas Glu-Pro Il Tyr-Ala seka (EPIYA motyvas), kuri egzistuoja kaip skirtingus 1-5 kartojasi, ty EPIYA-A EPIYA-B, EPIYA C-Vakarų H.pylori
izoliatų ir EPIYA-A EPIYA-B EPIYA-D Rytų Azijos padermių [75, 76]. SRC tarpininkaujant CagA fosforilinimas (CagA PY) seka sparčiai nukenksminimo src kinazės aktyvumo, kurią sukėlė privalomas nuo CagA į C-galinio src kinazės (Csk) (3b pav) [54, 58]. Src kinazės inaktyvacijai tada veda į Src tikslinių baltymų, pavyzdžiui, vinculin, ezrin ir cortactin [49, 54, 77] dephosphorylation. Tiesą sakant, tirozino fosforilinimo iš CagA PY kartu su SFKs ir jų tikslinių molekulės yra svarbus reguliavimo aktino citoskeleto ir židinio sąaugų, kuria prisidedama prie drastiškų morfologiniai pokyčiai H. pylori
proceso dephosphorylation - infekuotų ląstelių (3b pav.)
Dar vienas molekulę H. pylori pervežimas -stimulated ląstelių pailgėjimas yra SHP-2 (src homologija 2 domenas tirozino fosfatazės) (3b pav.) Analizė ectopically išreiškė CagA ir izogeninių fosforilinimo atsparus mutantai atskleidė, kad CagA PY tiesiogiai jungiasi prie SHP-2, kuris baigėsi tuo, kurio fosfatazės aktyvumo SHP-2 [78, 79] padidėjimas. CagA /SHP-2 kompleksas taip pat buvo aptikta skrandžio gleivinės H. pylori
-positive pacientams, sergantiems gastritu ir ankstyvosiose stadijose skrandžio vėžio [80]. Aktyvinimas SHP-2 fosfatazės aktyvumo Todėl buvo pranešta inaktyvuoja FAK ląstelėse kad ectopically išreikšti CagA [81]. Priešingai aktyviuoju FAK, defosforilinama FAK negali būti lokalizuota į visas pagrindines sąaugų, kurios gali būti palaikomas pailgo ląstelių fenotipo vystymąsi. Priešingai šiai stebėjimo, CagL ir OipA aktyvuoti FAK H. pylori
-infected ląstelių [24, 67]. Neseniai buvo pranešta, naujas funkcinis forma cortactin, dar pabrėžęs, kad cortactin svarbą kritinės tarpininko signalo perdavimo kelius H. pylori
-infected šeimininko ląsteles (3b pav.) Po Scr tarpininkaujant tirozino dephosphorylation, cortactin tampa fosforilinarai ne serino 405 (cortactin S405). Fosforilinamos cortactin S405 stipriai prisiriša prie ir aktyvuoja FAK. Cortactin S405 fosforilinimas buvo tarpininkaujant ERK1 /2 kinazės ir galybė spąstai aktyvuota FAK dėl to sutrikusios apyvartos židinio sąaugų (3b pav) [82]. Tai yra viena iš pirmųjų nustatytų mechanizmų, aiškinančių, kodėl aktyvavimo mitogeninę aktyvuota baltymų (MAP) kinazės per Rap1 GTPases [83] arba baltymų kinazės C (PKCS) [84] atsakant į H. pylori
infekcijos gali prisidėti prie ląstelių pailgėjimas [61, 70, 82].
Skirtingai defosforilinama SFK tikslinių molekulių fosforilinimas ir CagA PY yra stipriai kurią patyrė aktyvintos Abl kinazės po nukenksminimo Src [60, 85]. ABL kinazės išlaikyti CagA PY fosforilinimas ir CagA PY priklausomi pasroviui poveikis, kuris vis dar nėra iki galo suprastas. Įdomu tai, kad buvo nurodyta, kad perkeltų Rytų Azijos tipo CagA sukeltas akivaizdžiai stipresni poveikį žiurkių ląstelių augimą, nei Vakarų CagA [86], kurios yra akivaizdžiai priskirtinos įvairių EPIYA motyvais ir jų jungimosi pažiūras į SHP-2 [75]. Kaip tai nėra aišku, ar SRC ir Abl kinazės renkasi skirtingus EPIYA motyvai arba eksponuoti panašius fosforilinimo pažiūras, dar analizė yra būtina ištirti SFK ir Abl kinazės CagA fosforilinimas.
Aktyvuotos c-ABL todėl taip pat fosforilina CRK adapteris baltymus [ ,,,0],60, 85], kuriame buvo pranešta, kad bendrauti su CagA PY [70] susiejimas didelį CagA PY įdarbino baltymų kompleksas su signalo perdavimo kelius link aktino citoskeleto (3b pav.) Įvairi, tačiau koordinuojami signalo perdavimo keliai artėja CagA PY kaip svarbi centrinio rakto molekulės H. pylori
sąlygojamą ląstelių migraciją [76]. Be SHP-2 kaip pirmasis nustatė privalomas partneris CagA [78], daug daugiau privalomų partneriai fosforilinto ir ne fosforilinto CagA buvo per pastaruosius metus, įskaitant par1 /minutę, c-met, PLCγ (fosfolipazę C gama) nustatė, ZO-1 (Zonula occludens-1), CSK (c-Src tirozino kinazės
), gAB1 (grb-susijęs rišiklis 1
), Crk (CDC2 susijusių baltymų kinazės
) baltymai, Grb2 ir ląstelių sukibimą baltymų El cad [10, 33]. Vis dar neaišku, ar vienas CagA molekulė gali prisijungti prie daugiau nei vienos sąveikos partneriu vienu metu. Tačiau dauguma šių nustatytų privalomus baltymų tai gali būti įrodyta, kad jie vaidina vaidmenį H. indukcijos pylori
-dependent sklaida fenotipas.
Išvadas
infekcijos skrandžio epitelinių ląstelių su H. pylori in vitro
sukelia stiprų peristaltiką atsakymą; Tačiau, mūsų dabartinis supratimas sudėtingos molekulinės mechanizmo prisidėti prie šio fenotipo dar primityvus suprantama. Nors duomenų nuolat auga, nurodantis, kad α5β1 integrino /CagA signalizacijos dalyvauja stabilizacijos židinio sukibimo Pasibaigus judrių ląstelių gale, neaišku, kaip šie procesai gali būti atskirti nuo korinio mechanizmų skatinančių būsimųjų židinio sąaugų ir pertvarkymo surinkimas aktino Citoskeletas tuo priekinį kraštą. Taigi, tolesni tyrimai yra būtini siekiant ištirti signalo perdavimo kelius kontroliuojančios vietoje demarkacinių regionus H. pylori
užkrėstų šeimininko ląstelėse in vitro
taip pat in vivo
, kuris gali turėti pasekmių fiziologinės pusiausvyros ir vientisumą

• Atsižadės STRAIPSNIS: Bendra aptikimas ERCC1, TUBB3 ir TYMS gairės pasirinkimas docetakselis, 5-fluorouracilu ir cisplatina (DDP) individualus chemoterapija išplitusiu skrandžio vėžiu pacientam…
• Palyginimas augalų, naudojamų odos ir skrandžio problemų Trinidadas ir Tobagas su Azijos liaudies medicinoje