Rendelet az aktin citoszkeleton Helicobacter pylori által kiváltott migráció és invazív növekedés gyomornyálkahártya-sejtek

Rendelet az aktin citoszkeleton Helicobacter pylori katalógusa indukált migráció és az invazív növekedés gyomornyálkahártya-sejtek katalógusa Abstract katalógusa dinamikus átrendeződése az aktin citoszkeleton jelentős fémjelzi Helicobacter pylori katalógusa (H. pylori
) fertőzött gyomornyálkahártya-sejtek ami a sejt migráció és az invazív növekedés. Figyelembe véve a celluláris mechanizmusokat, IV típusú szekréciós rendszer (T4SS) és az effektor fehérje cytotoxin-asszociált gén A (CagA) a H. pylori katalógusa jól tanulmányozott kezdeményezője különböző jelátviteli utak gazdasejtekben célzó kinázok adapter fehérjék , GTP, aktin-kötő és más fehérjék szabályozásában vesz részt az aktin rács. Ebben az áttekintésben, összefoglaljuk legújabb megállapítások hogyan H. pylori
funkcionálisan reagál a komplex jelátviteli hálózat, amely szabályozza az aktin citoszkeleton a mozgékony és invazív gyomor hámsejtek. Katalógusa Kulcsszavak katalógusa Helicobacter pylori katalógusa IV típusú szekréciós rendszer CagA aktin citoszkeleton véleményét
folyamatos átszervezések és forgalma az aktin citoszkeleton egy alapvető folyamat szabályozásában sejtadhéziós a szomszédos sejtek és az extracelluláris mátrix (ECM), fagocitózis, sejt alakú vagy migráció. Általában aktin létezik sejtekben monomer globuláris aktin (G-aktin) és fonalas aktin (F-aktin), amelyet polimerizációval kialakított G-aktin monomerek egy meghatározott irányítottság. A széles upstream jelátviteli molekulák, beleértve a sejtadhéziós molekula E-cadherin, integrinek, alkatrészek az ECM, vagy ingerek, mint a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), és lizofoszfatidsav (LPA) ismertek az átviteli extracelluláris jelek az aktin citoszkeleton hogy a gyors reakció a változó környezethez (1A). Ezért átalakítás a aktin citoszkeleton architektúra függ egy nagy csoport jelátviteli molekulák kötődnek aktin és modulálják az összeszerelés az aktin hálózat (lásd [1] egy átfogó áttekintés). 1. ábra jelátviteli szabályozásában vesz részt az aktin citoszkeleton. (A) A keletkezett aktin-függő szerkezetek, mint például a stressz szálakat, fokális adhéziók, lamellipodia és filopódiumok által ellenőrzött sejtfelszíni molekulák kezdve az E-cadherin és integrinek receptorokhoz kis részei (pl katalógusa. A TNF-α vagy LPA), amely lehetővé teszi az átviteli extracelluláris ingerek az aktin citoszkeleton. A Rho GTP RhoA, Rac1 és Cdc42 kulcsfontosságú elemei a szabályozás az aktin. Rac1 és Cdc42 indukál aktin polimerizáció révén WASP /WAVE családtagok és WIPs stimulálására Arp2 /3 komplex. RhoA szabályozza DIA1 /profilin és a ROCK /MLC utak előmozdítása polimerizációs az F-aktin. (B) Focal összenövések fontos struktúrák összekapcsolása az ECM az intracelluláris aktin citoszkeleton keresztül α és β integrin heterodimert. Extracelluláris részének integrinek kötődik fehérjék az ECM, míg az intracelluláris domén toboroz széles intracelluláris jelátviteli (FAK, src, stb katalógusa.) És az adapter fehérjék (talin, paxillin, vinkulin, vagy p130CAS stb
.) csatlakoztassa az aktin citoszkeleton.
közül aktin-függő sejtes folyamatok, hatékony sejtmigrációt igényel összehangolt átrendeződés az aktin rács motilis sejtekben. Polimerizáció Az F-aktin a sejt kiemelkedések kialakulását idézi lapszerű lamellipodia és rúdszerű filopódiumok toló vándorló sejtek a [2, 3]. Emellett kialakulása összehúzó szerkezetek kölcsönhatása révén aktin miozin II húz sejttestben egész ECM-et. Ezek a kezelések sokrétűségük aktin-kötő fehérjék (azaz például cortactin, α-aktinin, fascin, profilin, filamin stb katalógusa.), Amelyek hozzájárulnak a aktin stabilizáció, kötegelésére és elágazás, amely egy összetett hálózat. Jelátviteli utak modulációs aktin átrendeződést összetettek és nem fedik számos kitűnő vélemények [4-6]. Összegezve a legfontosabb megállapításait egy leegyszerűsített modell (1A), jelátviteli kezdeményezni sejtfelszíni receptorok elősegítése különböző membrán kiemelkedések közelednek Rho család GTP, mint a legfontosabb elemei a jelátvitel. Az egyik legjobban jellemzett Rho GTP családtagok RhoA szabályozó kialakulását stressz rostokat és fokális adhéziós összeszerelés, míg a Rac és Cdc42 feladatai elsősorban membrán borzolta és kialakulását filopódiumok között [4]. Rac1 és Cdc42 indukálhat aktin polimerizáció révén tagjai a Wiskott-Aldrich-szindróma fehérjét (WASP) család és a WASP-kölcsönható fehérjék (WIPs). A WASP család aktin nukleációs elősegítő tényezők (NPFs) tartalmaz WASP, N-WASP és négy formáját WASP verprolin homológ protein (WAVE). Keresztül konzervált C-terminális domén, WASP fehérjék serkentik az aktin kapcsolódó fehérjék 2/3 (Arp2 /3) komplex tevékenység gócot aktin és megnyújtani a szabad szögesdrót végén. Stressz rost összeszerelés és összehúzódás túlnyomórészt által indukált RhoA [7], mint a fentiekben említettük, amely szabályozza DIA1 /profilin elősegítése polimerizációját F-aktin [8]. Egy másik mechanizmus magában foglalja a Rho-indukált Rho-asszociált szerin /treonin-kináz (ROCK), mint fontos downstream effektor indukálni miozin könnyű lánc (MLC) foszforilációs [9] (1a ábra).
Általánosan, a kontraktilis stressz szálakat tulajdonítanak a plazma membrán naszcens fokális adhéziók, amelyek stabilizált α és β integrin heterodimer receptorokat (1b ábra). Áthidalása az ECM az aktin citoszkeleton, az integrin ektodomén közvetlenül kötődik az ECM fehérjék (pl fibronektin), míg az intracelluláris domén van csatlakoztatva az aktin citoszkeleton keresztül felvett adaptert és jelátviteli fehérjék, beleértve a fokális adhéziós kináz (FAK), vinkulin, talin és paxillin [6]. Az aktiválás után a FAK toboroz a nem receptor tirozin-kináz c-Src, hogy a fokális adhéziós helyek annak érdekében, hogy foszforilálni más fokális adhéziós fehérjék, mint például paxillin és P130 Cas vezető, hogy érett fokális adhéziók (1b ábra). Az integritás és érését fokális adhéziós komplexek ciklus között az összeszerelés a kiemelkedések és szétszerelés a kilépő él a migráló sejtek; Azonban a pontos molekuláris mechanizmusok nem teljesen tisztázottak. Ebben az áttekintésben, összefoglaljuk a jelenlegi megállapítások, hogy az emberi rákkeltő Helicobacter pylori katalógusa (H. pylori katalógusa) vezérli a gazdasejt aktin citoszkeleton alkotnak stressz rostokat és deregulates adhéziós komplexek kiváltására megváltoztatja a sejt alakját, a migráció és invazív növekedés.
H. pylori katalógusa indukál a migráció és az invazív növekedés gyomornyálkahártya-sejtek katalógusa H. pylori
az egyik legsikeresebb humán patogén, hogy colonizes a gyomor bélés hámszövet a gyomorban körülbelül 50% -át a világ népességének. Miután megszerezte és nem számolták antibiotikumok, H. pylori
rendszerint fennáll az egész élettartam, mivel a gazda nem tudja megszüntetni a fertőzést. Csak egy kis része 10-15% -a fertőzött egyének fejleszt súlyos gyomor betegségek elsősorban attól függ, bakteriális kifejezett patogén és virulencia faktorok, a környezeti tényezők és az egyéni genetikai hajlam (pl katalógusa. Polimorfizmusok a gazda génjei például az interleukin-1β (IL 1β), IL-8, IL-10, Runt kapcsolatos gén 3 (RUNX3) stb katalógusa.), amely képes befolyásolni a gyomor atrófia és a karcinogenezis [10-12]. A legtöbb súlyos komplikációk gyulladásos rendellenességek járó akut és krónikus gasztritisz, vagy fekély a gyomor és a nyombél, amely végül eredményezheti Nyálkahártyához kapcsolódó limfoid szövet (MALT), limfóma és a gyomorrák [13]. Szerint a képessége, hogy elősegítik a rák, a H. pylori katalógusa osztályozta a World Health Organization, mint egy osztály karcinogén anyagok I. [14]. Katalógusa H. pylori
patogenezise függ a kifejezés a bakteriális virulencia faktorok [10], amely magában foglalhatja komplex celluláris válaszokat a gyomorsav hámsejtek [15, 16]. A vacuolating citotoxin A (VacA) szekretálják sok, ha nem az összes, a H. pylori
izolátumok és javíthatja a H. pylori
virulencia bár a pleiotróp funkciók in vivo katalógusa. VacA kötődik számos felületi tényező, többek között a receptor-szerű protein tirozin foszfatáz alfa és béta (RPTPα és RPTPβ) bemutatott gazdasejtek, és felvétele után, indukál membrán anion-szelektív csatornák és pórusok képződését, az apoptózis és hatalmas vacuolumok a gazdasejtekben [ ,,,0],17]. VacA tovább társított gátlás a T-sejt-funkció révén kötődik a β2 integrin receptor [18, 19]. Egy másik fontos patogén tényező a citotoxin-asszociált gén A (CagA), amely magára vonta a figyelmet, mivel az expressziója szorosan összefügg a fejlődés súlyos betegségek in vivo
[20, 21]. A cagA
gén belül található a CAG
patogenitási sziget (CAG
PAI) régió a bakteriális kromoszómán, amely fehérjéket kódolja fontos a szerkezete és funkciója egy speciális IV típusú szekréciós rendszer (T4SS) [22, 23]. Fontos, bizonyítást nyert, hogy a CAG
PAI fehérje CagL jelentése T4SS-pilus kapcsolódó adhezin az α5β1 integrin expresszált epithelialis gazdasejt felszínén. Kötődése a fibronektin-utánzó Arg-Gly-Asp (RGD) motívumot a CagL molekula p1 integrin szükséges áthelyeződnek CagA a gazdasejt citoplazmájába [24, 25]. Számos tanulmány leírta, hogy CagA-pozitív H. pylori katalógusa törzsek szoros kapcsolatban állnak a fejlesztési akut gyomorhurut, rákmegelőző és daganatos elváltozás [26-29]. Oki összefüggést CagA és megalakult neoplasia mutattuk mongol futóegér [30, 31] és egy transzgenikus egér modellt, amelyben CagA kiváltott daganatos átalakulások in vivo katalógusa [32].
Egészséges egyének, a gyomornyálkahártya jelentése hatásos első akadályok kórokozók ellen, amely tömítetten le van zárva koordinált szabályozásának epiteliális sejt alakját, polaritás, a sejt-sejt és sejt-mátrix összenövések. Egyidejűleg kolonizáció a gyomor nyálkahártya H. pylori katalógusa leszereli az epithelialis barrier funkció kiváltására gyulladásos válaszokat és daganatos elváltozások függ H. pylori katalógusa virulenciatényezők [33]. Ez lehet könnyíteni átrendeződést az aktin citoszkeleton központi mechanizmus e folyamatok. Támogató ezt a javaslatot, a H. pylori
képződését indukálja az kiemelkedések és masszív stressz szálakat tenyésztett gyomor hámsejtek kíséri a veszteséget a epithelialis morfológia és a sejt-sejt összenövések vezető mitogén-invazív szórás fenotípus in vitro
[33, 34] emlékeztető növekedési faktor által indukált Epithelialis-mesenchymalis Transition (EMT). Az EMT-fenotípus igényel komplex morfogén által kezdeményezett megváltoztatása génexpresszió, a veszteség a tipikus epithelialis tulajdonságok, és a növekedés a mesenchymalis jellemzők [35], amely lehetett kimutatni a H. pylori
-colonized sejtek [36]. Alatt EMT sejtek elvesztik poláris, epithelialis természet és szerezzen egy rendkívül mozgékony, mesenchymalis morfológiája. Elsősorban, EMT által meghatározott (I) szétszerelés intercelluláris csomópontok, a (II) átszervezése az aktin citoszkeleton származó sejt-sejt és sejt-mátrix csomópontok a kiugró és invazív állábas struktúrák, mint például az aktin stressz rostok és aktin-függő kiemelkedés sejt pseudopodiás, (III) és a növekedés sejtmozgás. Általában ezek a folyamatok fordulnak elő szinkron módon, de egymástól függetlenül [35]. Ennek megfelelően a hatékony H. pylori katalógusa közvetített sejt migráció rendkívül komplex, összehangolt folyamat, amely által kezdeményezett meghosszabbítását lamellipódia az élvonalban a cella összeszerelése új fokális adhéziós komplexek kiválasztást proteázok lebontják kapcsolat a ECM támogató képződését invadopodia, fejlesztése a kontrakciós erő és végül szétszerelés fokális összenövések vezető farok leválás (2. ábra) [34, 37]. 2. ábra modellje vándorló hámsejtek. A hatékony migráció hámsejtek új aktin-függő kiemelkedések, amelyek kapcsolódnak az ECM keresztül újonnan összeállított fokális összenövések (piros) az élvonalban. Szekrécióját proteázok lebontják ECM szükséges kiterjeszteni a benyúló az ECM alkotnak invadopodia. A farok, érett fokális összenövések (szürke) szétszerelni, hogy megkönnyítsék a mozgás a sejt test egy meghatározott irányba.
Aktin-függő kiemelkedés állábas felület kiterjesztések kulcseleme alatt EMT kapcsolatos migráció a H. pylori
-colonized sejteket. Patogén H. pylori
törzsek indukálnak morfogenetikus program különböző gyomornyálkahártya-sejtvonalak, amely nagyon hasonlít a funkciók a EMT [36]. CagA transzfektált sejteket támadják az extracelluláris mátrixot katalógusa kialakulását invazív pseudopodiás [38] azt mutatja, hogy CagA okozhat, EMT gyomorrák sejtek. Funkcionálisan ezek a struktúrák utánozzák invazív podosomes vagy invadopodia, és mutat egy hasonló függést mátrix metalloproteázok (MMP) az invázió. Ennek alátámasztására fogalom nem invazív podosomes kimutatták, hogy fokozatosan váltja fel az invazív invadopodia az EMT (2. ábra) [39]. Katalógusa adhéziós alapú térbeli és időbeli hangszerelése aktin polimerizáció vezérelt invazív szerkezetek [40] a jellemző számos fiziológiás és patológiás események. A játékosok ebben a forgatókönyvben vannak mechano-érzékeny molekulák is függ integrin-közvetítette kívül-in jelzőkaszkádok és bevonja sok azonos játékosok (mint például a ezrin, Abl, src, stb katalógusa.), Amelyek szükségesek a H. pylori
indukált sejtek invázióját környező szövetekben [38, 41, 42]. Egyik lényeges eleme, amely elválasztja invadopodia található a központi összenövések a moduláció a sejt szekréciós gépek és a fokális szekrécióját ECM-bontó mátrix metalloproteázok (MMP), amely végül lehetővé teszi a megsértése szöveti határokat [43]. Ultrastrukturális jellemzők és a sejten belüli dinamikája H. pylori katalógusa indukált pseudopods még gyengén definiált, de a későbbi azonosítás ilyen struktúrák invadopodia kapcsolatos celluláris kiemelkedések nem lenne meglepő.
Ahogy fertőzés cagA katalógusa -pozitív törzsek a H. pylori katalógusa szorosan társul az indukciós gyomor adenokarcinóma célok highjacked által befecskendezett CagA valószínűleg vezérli pseudopod kialakulása és invázió a fertőzött motilis sejteket. Valóban, az in vitro
vizsgálatok kimutatták, hogy CagA kötődik az adapter molekula növekedési faktor receptorhoz kötött protein 2 (Grb2) [44], amely összekapcsolhatja Abl és az src kináz jelátviteli kaszkádok az MMP expresszióját és invadopodium képződését [45], és így hozzájárulnak a hely-specifikus képződését jelátviteli komplexek szükséges sejtmigrációt és az invazív növekedés. Érdekes, hogy a H. pylori katalógusa indukálja az MMP-7-ben a lamellipódia a mozgékony sejt, amelyet szintén által kiváltott aktivált Rho és Rac [46], ami arra utal, szoros kapcsolatot ECM pusztulásának, az invazív növekedés és hatékony sejtek mozgékonyságát. Az agykérgi citoszkeleton szolgál kapcsolat az extracelluláris környezet és a citoplazmában, és úgy van elhelyezve, hogy koordinálja a térerõ relék. Jön tehát nem meglepő, hogy a citoszkeleton asszociált fehérjék kortikális kiemelt szerepű H. pylori katalógusa indukált sejt moduláció. A mucinszerű transzmembrán glikoprotein podoplanin is indukálhat EMT-migráció és az invazív növekedés felvételével az ERM (Ezrin, radixin, Moesin) -családi fehérje ezrin szervező a kérgi citoszkeleton, hogy a plazmamembrán. Ez a kölcsönhatás lényeges a aktiválása a RhoA /ROCK útvonal által podoplanin [47, 48]. A H. pylori-fertőzött katalógusa gyomornyálkahártya-sejtek, ezrin válik defoszforilált amely részt vesz a fejlesztési és metasztázis H. pylori okozta
gyomorrák [49]. Ezrin kettős szerepét, mint egy aktin-kötő és áz állvány fehérje pontosabban azonosítja ezt molekuláris komplex egyik legfontosabb cél, hogy megértsük a citoszkeleton átrendeződés vezető migráció és az invazív növekedés a fertőzött hámsejtek [49, 50].
Tény, hogy az EMT -szerű fenotípus H. pylori katalógusa-fertőzött epithelialis gazdasejtek magában foglalja a kialakulását a kiemelkedések és a nyúlást. Inkább szerencsétlen, kifejezéseket, mint "szórás fenotípus" vagy "pinty fenotípus" összefüggésben H. pylori fertőzés katalógusa már széles körben szinonimájává vált "cell nyúlás", vagy "a sejtek migrációját". Érdekes, hogy az adatok tárolására, jelezve, hogy a sejtek a nyújtás és a motilitás differenciáltan szabályozza H. pylori katalógusa keresztül független jelátviteli útvonalak [51]. Következetesen megfigyelhető, a drasztikus nyúlása gazdasejtek szigorúan függ CagA injekció [52-54], míg a H. pylori
-indukált sejtmozgás van CAG
PAI-függő, de nagyrészt CagA-független [42, 51 55]. Így ezen észrevételek bonyolultabb, adatokat gyűjteni, hogy CagA és VacA funkciók antagonizing egymással valamilyen vizsgálatokban. A találmány egy tanulmány azt mutatja, hogy specifikus VacA variánsok gátolt CagA-függő sejt-nyúlás, CagA csökkentett VacA-közvetített apoptózisra, és fordítva
, ami alátámasztja az interferáló funkcióit kóroki tényezők által kifejezett H. pylori katalógusa [56, 57] . Továbbá, a H. pylori katalógusa -expressed patogén tényezők is differenciáltan kölcsönhatásba gazdasejt vezető zavar a gyomornyálkahártya és végeredményének meghatározásakor gyomor rendellenességek. Rapid gazdasejt nyúlás és a migráció különösen nyilvánvaló a humán gyomorrák sejtek (pl AGS sejtek) [53, 58, 59], az emlőrák-sejtek (pl MCF-7 sejtek) [42, 60], és egy altípusa a kutya vese sejtvonal MDCK [55, 61]. Enyhébb, és kevésbé kifejezett fejlesztése ennek tipikus fenotípus volt megfigyelhető gyomor MKN-1, MKN-28 és HS-746T sejtek korai fázisaiban a H. pylori katalógusa fertőzések [15]. Ami a sejt morfológiai és junkcionális változások, csak kevés jelentések primer gyomornyálkahártya sejt áll rendelkezésre [62, 63]. Fontos, Krüger és munkatársai. bizonyította H. pylori katalógusa indukált mozgékonyságát és növekedését ex vivo katalógusa izolált gyomor sejtek [63]. Hozzáférés a primer sejtek korlátozott; ezért fontos, hogy vizsgálja meg a megfigyelt celluláris molekuláris mechanizmusok in vivo katalógusa is. Eddig még mindig spekulatív ha megváltoztatja a sejt morfológiája ténylegesen hozzájárulnak a H. pylori katalógusa -asszociált gyomorbetegségek, sőt ezek a folyamatok várható befolyása fogadó válaszok évtizedei alatt tartós H. pylori fertőzés katalógusa.
Helicobacter pylori
indukált jelátviteli utak vezető deregulált aktin citoszkeleton függetlenül CagA
Miközben világos, hogy a H. pylori
indukál feltűnő citoszkeletális változások hámsejtjeiben, a tudás a jelátviteli útvonalak ritka. A szérum-éheztetett sejteket, mind CagA-pozitív és CagA-negatív H. pylori törzsek katalógusa közvetített kialakulását aktin és lamellipodial szerkezetek [64] ami aktiválása Rho GTP. Tény, hogy aktiválás Rac1 és Cdc42 igazolták a H. pylori
-fertőzött AGS-sejtek [65]. Mikroinjekcióját inaktív Rac megakadályozta aktin citoszkeleton átrendeződések lamellipodial struktúrák H. pylori katalógusa -colonized sejtek [64]. Keresztül transzfekciója domináns-negatív és katalitikusan aktív cDNS konstrukciók vagy használó jól jellemzett GTPáz-célzási toxinok, Crk adapter fehérjék, Rac1 és H-Ras, de nem RhoA vagy Cdc42 határozták meg olyan kulcsfontosságú komponensek vezető H. pylori katalógusa indukált sejt nyúlás [66]. Összhangban az aktin polimerizáció H. pylori katalógusa-fertőzött sejtek [64], aktiválása Rho GTP függetlenül történik CagA injekciót, de nyilvánvalóan szükség van a T4SS berendezés [65]. Mivel CagL azonosították adhezinrészt az α5β1 integrin hogy díszíti csúcsán a T4SS lehetővé CagA befecskendezés és β1 integrin aktiváció [24], hogy a kísértés, hogy úgy gondolják, hogy CagL jelent ígéretes jelölt stimuláló Rho GTP-aktiválás is (ábra 3A). Ezt a hipotézist jelenleg támogatja az a megfigyelés, hogy a CagL bevont latex gyöngyök stimulált membrán borzolta keresztül katalógusa integrin-közvetített aktiválását FAK és Src [24]. Egy másik lehetséges forgatókönyv javasolja van OipA mint indukáló faktor, mivel oipA
mutánsok leírták, hogy kevesebb aktiválásához FAK feltehetően függetlenül CAG katalógusa PAI vagy CagA [67]; azonban kísérletek recomplemented oipA katalógusa mutánsok vannak folyamatban. 3. ábra vázlatos áttekintése CagL és CagA közvetítette jelátviteli utak részt H. pylori indukált sejtek mozgékonyságát és a nyúlást. (A) A H. pylori katalógusa fejezi CagL csúcsán a T4SS, amely közvetlenül kötődik p1 integrin bemutatott gyomornyálkahártya-sejtek. Az aktivált β1 integrin serkenti FAK és Src-aktivitás korai fázisában H. pylori katalógusa fertőzések. FAK foszforilezi paxillin fertőzése, amely hozzájárulhat a c-Abi-foszforilált Crk jelzést, amely képes befolyásolni SFK aktivitásukat katalógusa paxillin vagy p130CAS. FAK, SFKs és Abl kináz-közvetített aktiválását Crk fehérjék szabályozzák az aktin citoszkeleton keresztül DOCK180 /Rac1 /wave /Arp2 /3 útvonal hozzájárul az epithelsejtek migrációját. (B) CagL-integrin kötő vezetékeket a transzlokáció a H. pylori katalógusa patogén tényező CagA a gazdaszervezet citoplazmájában. CagA gyorsan foszforilálják kinázok Src család (SFK), és kötődnek nagyszámú gazdasejt faktorok (X) annak foszforilált és a nem foszforilezett formában. A tirozin foszforilezett olyan CagA kölcsönhatásba lép a SHP-2 és a Csk inaktiválására FAK és az src végén fázisaiban a H. pylori katalógusa fertőzés. Míg inaktivált Src helyébe aktivált kinázok Abi fenntartani CagA foszforiláció, inaktív Src tirozin vezet defoszforilációjában Src célmolekulák ezrin, vinculin és cortactint. Cortactin ezután szerin által foszforilált H. pylori
-aktivált ERK1 /2-kinázok, amelyek döntő hozzájárul a sejt nyúlás. Fekete nyilak, H. pylori katalógusa indukált közvetlen jelátviteli utak. Szaggatott nyilak, H. pylori
indukált vagy Src-közvetített közvetett jelátviteli utak. Szürke nyilak, ártalmatlanítására jelátviteli. Piros nyíl, CagA injekció a központi lépés szabályozásában fokális összenövések. P, foszforilált proteineket. X, gazdasejt fehérjék.
A β1 integrin /FAK /Src útvonal jeleket továbbít az aktin citoszkeleton keresztül
paxillin, fontos állványzat fehérje található fokális összenövések [34]. A H. pylori-fertőzött sejtek katalógusa aktivált FAK foszforilezi tirozin 118 a paxillin protein (paxillin Y118), amely nélkülözhetetlen volt a sejtek mozgékonyságát válaszul H. pylori katalógusa [68]. Mivel foszforilezett paxillin Y118 kötődik az adapter protein V-crk szarkóma vírus CT10 onkogén homológ (CRK) válaszul sejtadhéziós, vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) vagy angiotenzin II [69], a H. pylori
- kiváltott paxillin Y118 foszforiláció is jár upstream aktiválását Crk /DOCK180 (ajánló szerző citokinézis) /Rac1 /wave /Arp2 /3 szignál transzdukciós reakcióút H. pylori
-fertőzött sejtek, amelyek kimutatták a egy másik tanulmányban (3A ábra) [70]. Alternatív H. pylori katalógusa indukált Src-aktivitás képes aktiválni p130 Cas vezető felvételének Crk komplex; azonban egy bevonását p130 Cas H. pylori katalógusa közvetített citoszkeleton átrendeződése még bizonyítani kell (3A). katalógusa rendelet CagA közvetített gazdasejt nyúlás katalógusa A H. pylori
indukált változások a sejtek morfológiai uralja a drasztikus nyúlás hámsejtek amely magában foglalja az aktív szabályozásában is az aktin citoszkeleton és fokális összenövések. Egysejtű felvetették, hogy a H. pylori katalógusa függő sejt nyúlás lehet közvetített deregurált fokális összenövések helyett aktin citoszkeleton átrendeződése. Stabilizált fokális adhéziók okozhat hibája sejt visszahúzás képződéséhez vezető erős tapadást erők motilis H. pylori
-fertőzött sejtek [52]. CagA növeli foszforiláció és ezt követő aktiválását a miozin könnyű lánc (MLC) a Drosophila modell [71]. Az egyidejű mispatterning MLC eredményez sejt nyúlás miatt visszahúzó hiba és zavar epithelialis morfológia és integritását. Alapján a foszfo-proteomikai analízis az aktin-kötő fehérje értágító-stimulált foszfoprotein (VASP) azonosítottuk, amelyek együtt lokalizált fokális összenövések H. pylori katalógusa-fertőzött sejtek [72]. Leszabályozza VASP kifejezés és gátlása VASP foszforiláció zárolt cella nyúlás válaszul H. pylori katalógusa, de azt nem vizsgálta, hogy a foszforilált VASP megzavarta a szétszerelés fokális összenövések [72].
Jelentősége fokális összenövések előmozdításában sejt nyúlás hangsúlyozták az a megállapítás, hogy a β1 integrin-mediált injekciót CagA fontos a folyamat sejt nyúlás [24]. Upon transzlokáció, CagA lokalizálja a belső membrán a fertőzött sejtek, ahol gyorsan foszforilálja a nem receptor tirozin-kinázok a c-Src, Fyn, Lyn és Yes, a Src család kinázok (SFK) [73, 74]. Foszforilációs helyek lokalizálták a Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala szekvencia (EPIYA motívum), amely létezik különböző 1-5 ismétlések, vagyis EPIYA-A, EPIYA-B, EPIYA-C Nyugat H. pylori katalógusa izolátumok és EPIYA-a, EPIYA-B, EPIYA-D-Kelet-ázsiai törzsek [75, 76]. Az SRC-mediált CagA foszforiláció (CagA py) követi egy gyors inaktivációs Src-kináz-aktivitás által kiváltott kötődését CagA, hogy a C-terminális Src kináz (Csk) (3B ábra) [54, 58]. Src-kináz inaktiválása majd vezet defoszforilációjához Src megcélzott fehérjék, mint például vinkulin, ezrin és cortactin [49, 54, 77]. Tény, hogy a tirozin-foszforilációját CagA PY együtt defoszforilációja SFKs és a cél molekulák fontos a folyamat szabályozása az aktin citoszkeleton és fokális összenövések amely hozzájárul a drasztikus morfológiai változások a H. pylori katalógusa - fertőzött sejtek (3B ábra).
másik kulcsfontosságú molekula H. pylori
stimulált sejt megnyúlás SHP-2 (src homológia 2 domain tirozin foszfatáz) (3B ábra). Elemzés ectopiásan kifejezve CagA és izogén foszforiláció-rezisztens mutánsok feltárta, hogy a CagA PY közvetlenül kötődik az SHP-2, amely növekedéséhez vezetett a foszfatázaktivitás SHP-2 [78, 79]. A CagA /SHP-2 komplex is kimutatható a gyomornyálkahártya H. pylori katalógusa -pozitív betegeknek gyomorhurut és korai szakaszában gyomorrák [80]. Aktiválása SHP-2 foszfatáz aktivitás következtében számoltak be, hogy inaktiválja FAK sejtekben ectopiásan kifejezni CagA [81]. Ezzel ellentétben az aktivált FAK, defoszforilezett FAK nem lehet lokalizált fokális összenövések, amelyek támogatják a hosszúkás sejt fenotípus. Ezzel ellentétben a megfigyelés, CagL és OipA aktiválja FAK H. pylori katalógusa-fertőzött sejtek [24, 67]. Nemrégiben egy új funkcionális formáját cortactin jelentették, továbbá aláhúzzák a fontosságát cortactin kritikus közvetítőként jelátviteli utak H. pylori
-fertőzött gazdasejt (3B ábra). Miután Src-közvetített tirozin defoszforiláció cortactint válik foszforilált a szerin 405 (cortactint S405). A foszforilezett cortactin S405 erősen kötődik és aktiválja FAK. Cortactint S405 foszforilációja által közvetített ERK1 /2 kinázok és beszoríthat aktivált FAK vezető megzavart forgalma fokális összenövések (3B) [82]. Ez az egyik az első azonosított mechanizmusok miért aktiválása mitogén-aktivált protein (MAP) kinázok keresztül Rap1 GTP [83] vagy a protein-kinázok C (PKC) [84] válaszul a H. pylori
fertőzések hozzájárulhatnak a sejt nyúlás [61, 70, 82].
ellentétben a defoszforilezett SFK célmolekulák, foszforilációja CagA Py hatásosan által elszenvedett aktivált Abl kináz inaktiválása után Src [60, 85]. Abi kináz fenntartani CagA PY foszforiláció és CagA PY-függő downstream hatások, amelyek még nem teljesen tisztázott. Érdekes, azt jelezte, hogy a transzfektált kelet-ázsiai típusú CagA indukált sokkal erősebb hatása volt a patkány sejtek növekedését, mint a nyugati CagA [86], melyek nyilvánvalóan tudható be különböző EPIYA motívumok és kötési affinitását SHP-2 [75]. Mivel nem világos, hogy az Src és Abi kináz inkább a különböző EPIYA motívumok mutatnak hasonló foszforiláció összetartozás, további vizsgálatok szükségesek, hogy vizsgálja meg a SFK és Abi kináz által közvetített CagA foszforiláció.
Aktivált c-Abi következésképpen foszforilációját is Crk adapter fehérjék [ ,,,0],60, 85], amely a beszámolók szerint kölcsönhatásba CagA PY [70] összekapcsolása egy nagy CagA PY toborzott fehérje komplexet jelátviteli utak felé az aktin citoszkeleton (3B ábra). Változatos, de összehangolt jelátviteli utak konvergálnak CagA PY mint fontos központi kulcsfontosságú molekula a H. pylori
-mediált sejtmigrációt [76]. Mellett SHP-2, mint az első azonosított kötő partnere CagA [78], több kötőpartnereivel foszforilált és a nem foszforilált CagA azonosítottak az elmúlt években, többek között par1 /MARK, c-Met, PLCγ (foszfolipáz C gamma), ZO-1 (zonula occludens-1), Csk (c-Src tirozin-kináz
), Gab1 (Grb-asszociált kötőanyag 1
), Crk (CDC2 kapcsolatos protein-kináz
) fehérjék, a Grb2 és az sejt adhéziós protein E-cadherin [10, 33]. Ez még mindig nem tisztázott, hogy egy CagA molekula képes kötődni egynél több kölcsönható partner egyszerre. De a legtöbb ilyen azonosított kötő fehérjék ki lehetett mutatni, hogy azok szerepet játszanak a az indukciós a H. pylori
-függő scatter fenotípus.
Következtetések
Fertőzés gyomor hámsejtek H. pylori vitro katalógusa azután egy erős motilitás választ; azonban a tudomány jelenlegi állása a komplex molekuláris mechanizmus hozzájárul ehhez a fenotípus még kezdetleges érteni. Bár az adatok folyamatosan növekszik, jelezve, hogy α5β1 integrin /CagA jelátvitel részt vesz a stabilizációs fokális adhéziós hátul a mozgékony sejt, nem világos, hogy ezek a folyamatok meg lehet különböztetni a celluláris mechanizmusokat stimuláló összeszerelésével születő fokális összenövések és átrendeződése az aktin citoszkeleton az élvonalban. Ezért, további vizsgálatok szükségesek, hogy vizsgálja meg a jelátvitel szabályozására ezeket helyileg körülhatárolt régióiban H. pylori
fertőzött gazdasejteket sejtek in vitro
valamint in vivo katalógusa, amely következményekkel járhat a fiziológiai egyensúly és integritását

• Behúzott cikk: Közös kimutatása ERCC1, TUBB3 és TYMS útmutatás kiválasztása docetaxel, 5-fluorouracil és ciszplatin (DDP) egyéni kemoterápia előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegek
• Összehasonlítása növények használt bőr és gyomor problémák Trinidad és Tobago ázsiai ethnomedicine