Regulamento do citoesqueleto de actina na migração induzida por Helicobacter pylori e crescimento invasivo das células epiteliais gástricas

Regulamento do citoesqueleto de actina em Helicobacter pylori
migração induzida e crescimento invasivo das células epiteliais gástricas da arte abstracta
rearranjo dinâmica do citoesqueleto de actina é uma marca significativa de Helicobacter pylori
(H. pylori
) infectadas células epiteliais gástricas que conduzem a migração celular e crescimento invasivo. Tendo em conta os mecanismos celulares, o sistema de secreção de tipo IV (T4SS) e a proteína efectora associada à citotoxina gene A (CagA) de H. pylori
iniciadores são bem estudadas de vias de transdução de sinal distinta em células hospedeiras de segmentação quinases, proteínas adaptadoras , GTPases, actina e outras proteínas envolvidas na regulação da rede de actina. Nesta revisão, resumimos as recentes descobertas de como H. pylori
funcionalmente interage com a rede de sinalização complexo que controla o citoesqueleto de actina das células epiteliais gástricas móveis e invasivas.
Palavras-chave
Helicobacter pylori
tipo IV secreção CagA sistema do citoesqueleto de actina comentário
a reorganização contínua e volume de negócios do citoesqueleto de actina é um processo fundamental na regulação da adesão celular às células vizinhas e da matriz extracelular (ECM), a fagocitose, forma celular ou migração. Geralmente, actina existe em células como actina globular monomérica (G-actina) e actina filamentosa (F-actina), os quais são formados mediante polimerização de monómeros de actina G em uma direccionalidade definido. Uma ampla gama de moléculas de sinalização a montante, incluindo a molécula de adesão celular E-caderina, integrinas, os componentes da ECM, ou estímulos, tais como o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) e ácido lisofosfatídico (LPA) são conhecidos na transmissão dos sinais extracelulares ao citoesqueleto de actina, permitindo reações rápidas a um ambiente em mudança (Figura 1A). Por isso, a remodelação da arquitetura do citoesqueleto de actina depende de um grande grupo de moléculas de sinalização que se ligam a actina e modular a montagem da rede de actina (ver [1] para uma visão abrangente). Figura 1 Sinal vias de transdução envolvidas na regulação do citoesqueleto de actina. (A) A formação de estruturas dependente da actina, tais como fibras de stress, adesões focais, lamelip�ios, e filopodia é controlado por moléculas da superfície celular que variam a partir de E-caderina e integrinas aos receptores para pequenos componentes (por exemplo,
. TNF-α ou LPA) permitindo a transmissão de estímulos extracelulares para o citoesqueleto de actina. O Rho GTPases RhoA, Rac1 e Cdc42 são elementos-chave na regulação dos filamentos de actina. Rac1 e Cdc42 induzir a polimerização de actina através de familiares WASP /WAVE e WIPs estimulantes do complexo Arp2 /3. RhoA regula dia1 /profilina e as vias ROCHA /MLC para promover a polimerização da actina F. (B) adesões focais são estruturas importantes ligando o ECM ao citoesqueleto de actina intracelular via aep integrina heterodímeros. A parte extracelular de integrinas se liga a proteínas da MEC, enquanto que o domínio intracelular recruta uma vasta gama de sinalização intracelular (FAK, Src, etc
.) E proteínas adaptadoras (Talin, paxilina, vinculina, ou p130CAS, etc
.) para conectar o citoesqueleto de actina.
Entre os processos celulares dependentes de actina, a migração celular eficiente requer um rearranjo coordenado da estrutura da actina em células móveis. Polimerização de F-actina em células saliências provoca a formação de lamelip�ios semelhante a uma folha e filopodia semelhante a haste de empurrar células migratórias [2, 3]. Além disso, a formação de estruturas contráteis através da interação da actina com a miosina II puxa o corpo da célula através da ECM. Esses processos envolvem uma ampla gama de proteínas de ligação a actina (por exemplo cortactina, α-actinina, fascina, profilina, filamina, etc
.) Que contribuem para a estabilização de actina, e a agregação de ramificação, formando uma rede complexa. Vias de sinalização que modulam actina rearranjo são complexas e foram cobertas em vários comentários excelentes [4-6]. Resumindo os resultados mais importantes em um modelo simplista (Figura 1A), vias de sinalização iniciadas nos receptores de superfície celular para promover saliências membrana distintas convergem para GTPases da família Rho como os elementos-chave de transdução de sinal. Um dos membros mais bem caracterizados da família Rho GTPase RhoA regulação é a formação de fibras de stress e a montagem de adesão focal, enquanto Rac e Cdc42 estão principalmente envolvidos na membrana agitando e formação de filopodia, respectivamente [4]. Rac1 e Cdc42 pode induzir a polimerização de actina por meio de membros do (WASP) família de proteínas síndrome de Wiskott-Aldrich e proteínas que interagem com WASP (WIPS). A família WASP de fatores de nucleação promovendo actina (PFN) inclui WASP, N-WASP e quatro formas de WASP verprolin proteína homóloga (WAVE). Através de um domínio C-terminal conservado, proteínas WASP estimular as proteínas relacionadas com a actina (2/3 Arp2 /3) actividade do complexo de nucleação para os filamentos de actina e a alongar-se, nas suas extremidades livres farpado. a montagem de fibras de tensão e a contracção são predominantemente induzida pela RhoA [7], como mencionado acima, o qual controla dia1 /profilina para promover a polimerização da actina F [8]. Outro mecanismo envolve a Rho-induzida serina associadas com Rho /treonina quinase (ROCHA) como um efector a jusante importante para induzir a cadeia leve da miosina (MLC) fosforilação [9] (Figura 1A).
Geralmente, fibras de stress contrácteis anexar ao plasma membrana em adesões focais nascentes, que são estabilizados por meio de α e receptores heterodiméricos integrina beta (Figura 1B). Pôr a ECM para o citoesqueleto de actina, o ectodomínio de integrina se liga directamente às proteínas de ECM (por exemplo fibronectina), enquanto que o domínio intracelular está ligado ao citoesqueleto de actina via adaptador recrutados e proteínas de sinalização, incluindo adesão focal quinase (FAK), vinculina, a talina e paxilina [6]. Após a activação, a FAK recruta o não-receptor de tirosina-cinase c-Src para os locais de adesão focal, a fim de fosforilar outras proteínas de adesão focal, tais como a paxilina e p130 Cas levando a amadurecer adesões focais (Figura 1B). A integridade e a maturação de focal ciclo complexos de adesão entre a montagem e desmontagem as protuberâncias no bordo de fuga das células migrantes; No entanto, os mecanismos moleculares exactos não são completamente compreendidos. Nesta revisão, resumimos as descobertas atuais sobre a forma como o carcinógeno humano Helicobacter pylori
(H. pylori
) controla o citoesqueleto de actina da célula hospedeira para formar fibras de stress e desregula complexos de adesão para induzir mudanças na forma celular, migração e crescimento invasivo.
H. pylori
induz a migração e crescimento invasivo das células epiteliais gástricas
H. pylori é uma
do agente patogénico humano mais bem sucedida que coloniza a mucosa gástrica no epitélio do estômago de aproximadamente 50% da população do mundo. Uma vez adquirido e não erradicada por antibióticos, H. pylori
normalmente persiste durante toda a vida, desde o acolhimento é incapaz de limpar a infecção. Apenas uma minoria de 10-15% dos indivíduos infectados desenvolve doenças graves gástricas que dependem principalmente de fatores patogênicos e de virulência expressos bacterianas, determinantes ambientais e predisposições genéticas individuais (por exemplo
. Polimorfismos dos genes do hospedeiro como a interleucina-1β (IL 1β), IL-8, IL-10, gene relacionado com enfezado 3 (RUNX3), etc
.), o que pode influenciar a atrofia gástrica e carcinogénese [10-12]. A maioria das complicações graves são doenças inflamatórias envolvendo gastrite ou úlceras do estômago e duodeno, que podem eventualmente resultar em Mucosa Associated tecido linfóide linfoma (MALT) e câncer gástrico [13] aguda e crônica. De acordo com a sua capacidade de promover o câncer, H. pylori
foi classificada pela Organização Mundial de Saúde como uma classe-I carcinógeno [14].
H. pylori
patogénese é dependente da expressão de factores de virulência bacteriana [10], que pode envolver respostas celulares complexas de células epiteliais gástricas [15, 16]. A citotoxina vacuolar A (VacA) é segregada por muitos, se não todos, H. pylori
isolados e pode melhorar a H. pylori
virulência que as suas funções pleiotrópicas
in vivo. VacA liga-se a muitos factores de superfície, incluindo o receptor alfa-como proteína-tirosina-fosfatase e beta (RPTPα e RPTPβ) apresentada em células hospedeiras e, após a absorção, induz canais de membrana de aniões-selectiva e a formação de poros, apoptose e vacúolos gigantescas em células hospedeiras [ ,,,0],17]. VacA ainda está associado com a inibição da função das células T através da ligação ao receptor de integrina β2 [18, 19]. Outro factor patogénico importante é o gene associado citotoxina-A (CagA), que tem atraído muita atenção desde a sua expressão está estreitamente associada com o desenvolvimento de doenças graves
in vivo [20, 21]. O gene cagA
está localizado dentro da ilha de patogenicidade cag
(cag
PAI) de região do cromossoma bacteriano, que codifica proteínas importantes para a estrutura e função de um sistema de secreção IV tipo especializado (T4SS) [22, 23]. Mais importante, foi demonstrado que a proteína CAG
PAI CAGL representa uma adesina associada T4SS-pilus para α5β1 integrina expressa sobre a superfície da célula hospedeira epitelial. A ligação do Arg-Gly-Asp (RGD) que mimetizam a fibronectina na molécula CAGL para p1 de integrina é necessária para translocar para o citoplasma CagA hospedeira [24, 25]. Muitos estudos descrevem que CagA-positivas H. pylori
estirpes estão intimamente ligados com o desenvolvimento de gastrite aguda, pré-neoplásicas e neoplásicas lesão [26-29]. associações causais entre CagA e a formação de neoplasia foram demonstrados em gerbilos da Mongólia [30, 31] e em um modelo de rato transgénico em que CagA induzida transformações neoplásicas in vivo
[32].
Em indivíduos saudáveis, o epitélio gástrico representa primeiras barreiras eficazes contra agentes patogénicos, que é hermeticamente fechado por regulação coordenada de forma da célula epitelial, polaridade, célula-a-célula e adesões célula-matriz. Concomitantemente com a colonização da mucosa gástrica, o H. pylori
desmonta a função de barreira epitelial para induzir respostas inflamatórias e alterações neoplásicas dependentes de H. pylori
factores de virulência [33]. Isto pode ser facilitado por um rearranjo do citoesqueleto de actina como um mecanismo central nesses processos. Apoiando esta sugestão, a H. pylori
induz a formação de saliências e fibras de stress em massa em células epiteliais gástricas cultivadas acompanhada pela perda de morfologia epitelial e adesões célula-a-célula que conduz a um fenótipo espalhamento mitogénica-invasivo in vitro
[33, 34] uma reminiscência de induzida pelo fator de crescimento epitelial-mesenquimal Transição (EMT). O fenótipo de EMT exige um programa morfogenética complexo iniciado pela alteração da expressão do gene, a perda de propriedades típicas epiteliais e o aumento das características mesenquimais [35], que pode ser detectada em células de H. pylori
-colonized [36]. Durante EMT, células perdem sua natureza polar epitelial e adquirir, uma morfologia mesenquimais altamente móveis. Principalmente, EMT é definida pela (i) a desmontagem de junções intercelulares, (ii) a reorganização do citoesqueleto de actina de junções célula-célula e célula-matriz em estruturas pseudopodial protrusivos e invasivos, tais como fibras de actina de stress e protrusão dependente da actina de células pseudopodia, (III) e um aumento da motilidade celular. Em geral, estes processos ocorrem de forma síncrona, mas de forma independente um do outro [35]. Assim, eficiente H. pylori
migração celular mediada é um processo extremamente complexo coordenado, que é iniciada pela extensão de lamelip�ios na vanguarda da célula, a montagem de novos complexos de adesão focais, a secreção de proteases para degradar os contactos com o ECM apoiar a formação de invadopodia, o desenvolvimento de forças contrácteis e, finalmente, a desmontagem de adesões focais que conduzem ao descolamento da cauda (Figura 2) [34, 37]. Figura 2 Modelo de migração de células epiteliais. Para a migração eficiente, células epiteliais desenvolver novas saliências dependente da actina, que são ligadas ao ECM através adesões focais recém-montado (de vermelho) na ponta. A secreção de proteases degradam a ECM é necessária para estender a protuberância no ECM para formar invadopodia. Na cauda, ​​amadureceu adesões focais (cinza) desmontar para facilitar o movimento do corpo da célula em uma direção definida.
Protrusão dependente de actina de extensões de superfície pseudopodial é um elemento chave durante a migração relacionada com a EMT de H. pylori
células -colonized. Patogénico H. pylori
estirpes induzem um programa morfogenética em diferentes linhas de células epiteliais gástricas que se assemelha de perto as características de EMT [36]. As células transfectadas-CagA invadir através da matriz extracelular através
a formação de pseudópodos invasiva [38] indicando que CagA pode induzir a EMT em células cancerosas gástricas. Funcionalmente estas estruturas imitar podosomes invasivos ou invadopodia, e mostram uma dependência semelhante de metaloproteases de matriz (MMPs) para a invasão. Em apoio deste conceito não-invasivo podosomes foram mostrados para tornar-se gradualmente substituídos por invadopodia invasiva em EMT (Figura 2) [39].
Adesão com base orquestração espaço-temporal das estruturas invasivas actina-driven-polimerização [40] é uma característica de muitos eventos fisiológicos e patológicos. Os jogadores neste cenário são moléculas mecano-sensíveis, que também dependem mediada por integrina de fora para dentro cascatas de sinalização e envolvem muitos dos mesmos jogadores (como Ezrin, Abl, Src, etc
.) Que são necessários para H. pylori
invasão celular induzida em tecidos vizinhos [38, 41, 42]. Um elemento importante que separa invadopodia de adesões focais é a modulação da maquinaria de secreção da célula e a secreção focal de metaloproteases da matriz que degradam a ECM (MMPs) que em última análise permite a violação de limites de tecido [43]. As características ultra-estruturais e dinâmicas intracelulares de H. pylori
pseudopods induzidas são ainda mal definido, mas a identificação futura destas estruturas como saliências celulares relacionadas com o invadopodia não seria uma surpresa.
Como a infecção com cagA
-positivas de H. pylori
está firmemente associado com a indução de adenocarcinoma gástrico os alvos raptadas pelo CagA injectado provável controla a formação pseudópode e invasão de células móveis infectados. Com efeito, in vitro
estudos têm mostrado que CagA se liga ao receptor do factor de crescimento de ligação a proteínas molécula adaptadora 2 (Grb2) [44], que pode conectar-Abl quinase Src e cascatas de sinalização a MMP expressão e formação invadopodium [45] e pode assim contribuem para a formação do local específico de sinalização complexos necessários para a migração celular e crescimento invasivo. Curiosamente, H. pylori
induz a expressão de MMP-7 no lamellipodia de células móveis, que também foi desencadeada por RhoA ativado e Rac [46], sugerindo uma estreita ligação entre a degradação do ECM, o crescimento invasivo e motilidade celular eficiente. O citoesqueleto cortical serve como um nexo entre o ambiente extracelular e no citoplasma, e está posicionado para coordenar relés de sinais celulares. Ele vem, assim como nenhuma surpresa que as proteínas corticais associadas ao citoesqueleto têm um papel-chave na H. pylori
modulação celular induzida. O podoplanina transmembrana glicoproteína mucina-like também pode induzir EMT, migração celular e crescimento invasivo, recrutando o ERM (Ezrin, radixina, moesin) Ezrin proteína -family, um organizador do citoesqueleto cortical, para a membrana plasmática. Esta interacção é essencial para a activação da via de RhoA /ROCK por podoplanina [47, 48]. Em H. células epiteliais gástricas infectados pylori
, ezrina se torna desfosforilado que podem estar envolvidos no desenvolvimento e na metástase de H. pylori
cancro gástrico induzida por [49]. O papel duplo da Ezrin como este complexo molecular como um alvo chave para a compreensão dos rearranjos do citosqueleto que conduzem a migração e crescimento invasivo de células epiteliais infectadas [49, 50] se liga à actina e da proteína de GTPase andaime mais identifica.
Na verdade, o EMT -like fenótipo de H. pylori
células hospedeiras infectadas pelo epiteliais implica a formação de saliências e alongamento. Infelizes, termos como "fenótipo espalhamento" ou "fenótipo beija-flor" em conexão com a infecção por H. pylori
tem sido amplamente tornou sinônimo de "alongamento celular 'ou' a migração de células '. Curiosamente, os dados estão a acumular indicando que o alongamento celular e a motilidade são diferencialmente regulados por H. pylori
através de vias de transdução de sinal independentes [51]. Observado de forma consistente, o alongamento drástica das células hospedeiras é estritamente dependente da injeção CagA [52-54], enquanto que H. pylori
motilidade celular induzida é CAG
PAI-dependente, mas [42, 51 largamente independente CagA- , 55]. Fazendo essas observações mais complexo, acumulam-se dados que CagA e funções Vaca são antagonizar um ao outro em alguns ensaios. De acordo com um estudo mostrando que VacA específica variantes alongamento celular dependente de CagA inibido, CagA reduziu a apoptose VacA mediada e vice-versa
, ressaltando as funções de interferência de fatores patogênicos expressas por H. pylori
[56, 57] . Além disso, H. pylori
-expressed factores patogénicos pode diferencialmente interagir com as células hospedeiras que conduz ao rompimento do epitélio gástrico e determinar o resultado de distúrbios gástricos. alongamento célula hospedeira rápida e migração são particulares evidente em células de câncer gástrico humano (por exemplo, células AGS) [53, 58, 59], células de câncer de mama (por exemplo, células MCF-7) [42, 60], e um subtipo do rim canino linha de células MDCK [55, 61]. Observou-se o desenvolvimento mais suave e menos pronunciada deste fenótipo típico MKN-1 gástrico, MKN-28 e HS-746T células dentro fases iniciais de H. pylori
infecções [15]. Em termos de morfologia celular e alterações juncional, poucos relatos sobre as células epiteliais gástricas primários estão disponíveis [62, 63]. Importante, Kruger et ai. demonstrada H. pylori
motilidade induzida e crescimento das células gástricas isoladas ex vivo
[63]. Acesso a pilhas é limitada; Por isso, é importante para investigar os mecanismos moleculares celular observada in vivo
bem. Até agora, ainda é especulativa se as alterações na morfologia celular realmente contribuir para H. pylori doenças gástricas -associated
, mesmo esses processos respostas do hospedeiro influência provável durante décadas de H. pylori
infecções persistentes.
Helicobacter pylori
vias de transdução de sinal induzidas por que conduzem a um citoesqueleto de actina desregulada, independentemente da CagA
Embora seja evidente que o H. pylori
induz alterações marcantes do citoesqueleto em células epiteliais, o conhecimento das vias de transdução de sinal é rara. Em células privadas de soro, ambos CagA-positivas e CagA de H. pylori-negativa
estirpes mediada a formação de filamentos de actina e estruturas lamellipodial [64] o que implica a activação de GTPases Rho. De facto, a activação de Rac1 e Cdc42 foi demonstrada em células de H. pylori
infectado AGS [65]. Microinjeção de Rac inativa impedido rearranjos citoesqueleto de actina em estruturas lamellipodial em H. pylori
células -colonized [64]. Através de transfecção de construções de cDNA dominante-negativo e catalítica de energia, ou utilizando toxinas de direccionamento GTPase bem caracterizados, proteínas adaptadoras Crk, Rac1 e H-Ras, mas não RhoA ou Cdc42 foram identificadas como componentes principais cruciais para H. pylori
alongamento celular induzida [66]. Consistente com a polimerização da actina em H. pylori
células infectados por [64], a activação de GTPases Rho ocorre independentemente de injecção CagA, mas, obviamente, necessário o aparelho T4SS [65]. Desde CAGL foi identificado como uma adesina para α5β1 integrinas que está decorado na ponta da T4SS permitindo injeção CagA e integrina β1 activação [24], é tentador especular que CAGL representa um candidato promissor para estimular a ativação de Rho GTPase bem (Figura 3A). Esta hipótese é suportada pela constatação de que esferas de látex CAGL revestidas estimulado membrana despenteando via
activação mediada por integrina da FAK e Src [24]. Outro cenário possível propõe é OIPA como um factor indutor desde OIPA
mutantes têm sido relatados para activar menos FAK presumivelmente independentemente de cag
PAI ou CagA [67]; no entanto experimentos com recomplemented OIPA
mutantes estão pendentes. Figura 3 esquema do CAGL e vias de transdução de sinal mediada por CagA envolvidos na H. pylori motilidade celular induzida e alongamento. (A) H. pylori expressa
CAGL na ponta do T4SS que se liga directamente ao p1 integrinas apresentados em células epiteliais gástricas. Activado integrina β1 estimula a actividade FAK e Src em fases precoces da infecção H. pylori
. FAK fosforila paxilina após infecção que possam contribuir para a sinalização Crk c-Abl fosforilado, o que poderia ser influenciada pela atividade SFK via
paxilina ou p130CAS. FAK, SFKs Abl e a activação mediada pela cinase de proteínas Crk pode regular o citoesqueleto de actina mediante a DOCK180 /Rac1 /ONDA /Arp2 /3 via contribuindo para a migração de células epiteliais. (B) CAGL-integrina leads vinculativas para a translocação do fator a H. pylori
CagA patogênico para o citoplasma de acolhimento. CagA é rapidamente fosforilados por quinases da família Src (SFK) e ligam-se a um grande número de factores de células hospedeiras (X) na sua forma fosforilada e não fosforilada. Tirosina fosforilada CagA interage com SHP-2 e Csk para inativar FAK e Src em fases tardias da H. pylori
infecção. Enquanto Src inactivada é substituído por quinases Abl activados para manter CagA fosforilação, Src inactivas leva à desfosforilação da tirosina de moléculas alvo Src ezrina, vinculina e cortactina. Cortactina é, então, serina fosforilada por H. pylori
-activated ERK1 /2 quinases, o que contribui decisivamente para o alongamento das células. Setas pretas, H. pylori
induzidas por vias de sinalização diretos. Setas pontilhadas, H. pylori
vias de sinalização indireta induzidas ou mediada por Src. Setas cinzentas, inactivação de vias de sinalização. seta vermelha, injeção CagA como o passo central na regulação de adesões focais. P, proteínas fosforiladas. X, proteínas das células hospedeiras.
O β1 integrina /FAK /Src via transmite sinais para o citoesqueleto de actina via
paxilina, uma importante proteína andaime localizado em adesões focais [34]. Em H. pylori
células infectados por activados FAK fosforila tirosina 118 na proteína paxilina (paxilina Y118) que foi essencial para a motilidade celular em resposta a H. pylori
[68]. Uma vez que a paxilina fosforilada Y118 se liga a proteína adaptadora do vírus do sarcoma v-crk CT10 homólogo oncogene (Crk) em resposta a adesão celular, o factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) ou angiotensina II [69], H. pylori
- desencadeada paxilina Y118 fosforilação pode também actuar a montante da activação de Crk /DOCK180 (dedicador de citocinese) /Rac1 /ONDA /Arp2 /3 de sinal via de transdução em células de H. pylori
infectados, o que tem sido detectada em noutro estudo (Figura 3A) [70]. Alternativamente, a actividade H. pylori
induzida por Src poderiam ativar p130 Cas levando ao recrutamento do complexo Crk; no entanto, um envolvimento de p130 Cas em H. pylori
mediada por rearranjo do citoesqueleto ainda precisa ser demonstrada (Figura 3A).
regulamento do alongamento célula hospedeira mediada por CagA
O H. pylori
alterações na morfologia celular induzida são dominadas pelo alongamento drástica das células epiteliais que envolve a regulação activa do citoesqueleto de actina e adesões focais. A análise de uma única célula sugeriu que H. pylori
dependente de alongamento celular pode ser mediada por adesões focais desregulados em vez de rearranjo do citoesqueleto de actina. adesões focais estabilizadas causar um defeito na retracção celular levando à formação de fortes forças de tracção sobre as células infectadas pelo motilidade H. pylori
[52]. CagA aumenta a fosforilação e activação subsequentes da cadeia leve da miosina (MLC) em um modelo de Drosophila [71]. O mispatterning concomitante de MLC resulta em alongamento celular devido à falha de retração e perturbação da morfologia e integridade epitelial. Com base numa análise fosfo-proteômica foi identificada a fosfoproteína estimulada por vasodilatador proteína de ligação de actina (VASP), que co-localizada com adesões focais de H. pylori
células infectadas pelo [72]. A regulação negativa da expressão VASP e inibição da fosforilação VASP bloqueado alongamento celular em resposta a H. pylori
, mas não foi investigado se fosforilada VASP perturbado a desmontagem de adesões focais [72].
O significado de adesões focais na promoção do alongamento das células tem sido enfatizada pela descoberta de que β1 injecção mediada por integrina de CagA é importante no processo de alongamento das células [24]. Após translocação, CagA localiza na membrana interior das células infectadas, onde é rapidamente fosforilada pela tirosina-quinases não receptoras c-Src, Fyn, Lyn e Yes das cinases da família Src (SFK) [73, 74]. locais de fosforilação foram localizados numa sequência Glu-Pro-Ile-Tir-Ala (motivo Epiya), que existe como diferentes 1-5 repetições, nomeadamente Epiya-A, B-Epiya, Epiya-C em Western H. pylori
isola e Epiya-a, Epiya-B, Epiya-D em cepas do leste asiático [75, 76]. A fosforilação CagA mediada por Src (CagA PY) é seguido por uma rápida inactivação da actividade de Src-quinase, desencadeada pela ligação de CagA da Src cinase de terminal-C (Csk) (Figura 3B) [54, 58]. Src quinase inativação, em seguida, leva à desfosforilação de proteínas-alvo Src tais como vinculin, Ezrin e cortactina [49, 54, 77]. Na verdade, a fosforilação da tirosina de CagA PY em conjunto com a desfosforilação de SFKs e as suas moléculas alvo são importantes no processo de regulação do citoesqueleto de actina e adesões focais, que contribui para as alterações morfológicas drásticas de H. pylori
- células infectadas (Figura 3B).
Outra molécula-chave na H. pylori
alongamento das células estimulada é SHP-2 (homologia src 2 domínio de tirosina fosfatase) (Figura 3B). Análise de ectopicamente expressa CagA e mutantes resistentes ao fosforilação isogénicas revelou que CagA PY se liga directamente a SHP-2, o qual conduziu a um aumento de actividade da fosfatase de SHP-2 [78, 79]. O complexo CagA /SHP-2, também tem sido detectada na mucosa gástrica por H. pylori
-positivas pacientes com gastrite e fases iniciais do cancro gástrico [80]. A activação da actividade de fosfatase SHP-2 foi relatada, por conseguinte, para inactivar FAK em células que expressam ectopicamente CagA [81]. Em contraste com a FAK activado, desfosforilado FAK não pode ser localizada em adesões focais, que pode apoiar o desenvolvimento do fenótipo celular alongada. Contrariamente a esta observação, CAGL e OIPA ativar FAK nas células infectadas pelo H. pylori
[24, 67]. Recentemente, uma nova forma funcional de cortactina foi relatado, sublinhando ainda mais a importância de cortactina como um mediador fundamental em vias de transdução de sinal em H. pylori
células hospedeiras infectados (Figura 3B). Após mediada por Src desfosforilação da tirosina, cortactina torna-se fosforilada na serina 405 (cortactina S405). cortactina fosforilada S405 liga-se fortemente e ativa FAK. Cortactina S405 fosforilação foi mediada por ERK1 /2 cinases e poder armadilha ativada FAK levando a um volume de negócios perturbado de adesões focais (Figura 3B) [82]. Este é um dos primeiros mecanismos identificadas que explicam por activação da proteína mitogénica-activado (PAM) através de cinases RAP1 GTPases [83] ou cinases de proteína C (PKC) [84], em resposta a infecções H. pylori
pode contribuir para a célula alongamento [61, 70, 82].
Em contraste com desfosforilado moléculas alvo SFK, fosforilação de CagA PY é potencialmente sustentada por quinases Abl ativados após a inativação de Src [60, 85]. quinases Abl manter CagA fosforilação PY e CagA efeitos a jusante PY-dependentes, que ainda não são totalmente compreendidos. Curiosamente, foi indicado que transfectadas Leste-tipo asiático CagA induzida significativamente mais fortes efeitos sobre o crescimento de células de rato do que o CagA Ocidental [86], que são, obviamente, atribuível aos diferentes motivos Epiya e as suas afinidades de ligação para SHP-2 [75]. Como não é claro se Src e Abl quinases preferem diferentes motivos Epiya ou exibem afinidades de fosforilação semelhantes, análises adicionais são necessários para investigar a fosforilação CagA mediada por quinase SFK e Abl.
Activado c-Abl, consequentemente, também fosforila proteínas adaptadoras Crk [ ,,,0],60, 85], o que tem sido relatado para interagir com CagA PY [70] ligando um grande CagA PY recrutados complexo de proteína com vias de transdução de sinal em relação ao citoesqueleto de actina (Figura 3B). Diversas, mas coordenadas vias de transdução de sinal de convergir para CagA PY como uma importante molécula-chave central em H. pylori
migração celular mediada [76]. Ao lado da SHP-2 como o primeiro parceiro de ligação identificados de CagA [78], muitos parceiros mais vinculativas para CagA fosforilada e não fosforilada foram identificados durante os últimos anos, incluindo Par1 /MARK, c-Met, PLCy (fosfolipase C gama), ZO-1 (zonula occludens-1), Csk (c-Src tirosina-cinase
), Gab1 (GRB-1 associado ligante
), Crk (relacionadas com CDC2 proteína quinase
) proteínas, Grb2 e a adesão celular da proteína caderina-E [10, 33]. Ainda não está claro se uma molécula CagA pode ligar-se a mais de um parceiro de interacção simultaneamente. Mas, para a maior parte destas proteínas de ligação identificados poderia ser mostrado que elas desempenham um papel na indução da H. pylori
dependente de dispersão fenótipo.

Conclusões A infecção de células epiteliais gástricas com H. pylori em vitro
induz uma resposta motilidade forte; No entanto, a nossa actual compreensão do mecanismo molecular complexo que contribui para este fenótipo é ainda compreendido rudimentar. Embora os dados estão a aumentar progressivamente, indicando que α5β1 sinalização de integrina /CagA está envolvido na estabilização de adesão focal na parte traseira da célula móveis, não é claro como estes processos podem ser diferenciados dos mecanismos celulares que estimulam o conjunto de adesões focais nascentes e rearranjo de o citoesqueleto de actina na vanguarda. Por isso, mais estudos são necessários para investigar sinais de vias de transdução que controlam estas regiões demarcadas localmente em H. pylori
células hospedeiras infectadas in vitro
, bem como in vivo
, o que pode ter consequências sobre o equilíbrio e integridade fisiológica

• ARTIGO RETRATADO: detecção conjunta de ERCC1, TUBB3, e seleção de orientação Tyms de docetaxel, 5-fluorouracil e cisplatina (DDP) a quimioterapia indivíduo em avançado patients
• Comparação de plantas utilizadas para problemas de pele e estômago em Trinidad e Tobago, com comparação ethnomedicine