Regulatioun vun der actin cytoskeleton zu Helicobacter pylori-entschlof Wanderung an invasiv Wuesstem vun gastric epithelial Zellen

Regulatioun vun der actin cytoskeleton zu Helicobacter pylori VerfÜgung -induced Wanderung an invasiv Wuesstem vun gastric epithelial Zellen VerfÜgung méiglech VerfÜgung Dynamic Emplazéiren vun der actin cytoskeleton ass e wesentleche Markenzeeche vun Helicobacter pylori VerfÜgung (H. pylori
) infizéiert. Opgrond vun der bewosst Mechanismen, d'Zort IV secretion System (T4SS) an der effector FAQ cytotoxin-verbonne Gentherapie A (CagA) vun H. pylori VerfÜgung gutt-studéiert Initiateure vun z'ënnerscheedde Signal transduction Weeër an Provider Zellen gezielt kinases, adapter Proteinen , GTPases, actin bindend an aner an d'Regulatioun vun der strooss actin Équipe Proteinen. An dëser review, WikiCommons mir rezent Conclusiounen aus wéi VerfÜgung H. pylori openee System mat de komplexe sécher Reseau datt d'actin cytoskeleton vun motile an invasiv gastric epithelial Zellen Kontrollen. VerfÜgung Schlësselwieder VerfÜgung Helicobacter pylori VerfÜgung Typ IV secretion System CagA actin cytoskeleton Kritik VerfÜgung de permanente Regruppementer an Ëmsaz vun der actin cytoskeleton ass eng fundamental Prozess an d'Regulatioun vun der Zell Haftung fir Nopeschlänner Zellen an extracellular Matrixentgasung (ECM), phagocytosis, Zell Form oder Migratioun. Generell existéiert actin vun Zellen als monomeric Kugelstärekéip actin (G-actin) an filamentous actin (F-actin), deen op gekräizt vum G-actin monomers zu engem definéiert directionality geformt sinn. Eng breet Palette vun Offloss sécher Molekülle dorënner d'Zell Haftung Protein E-cadherin, integrins, Deeler vun der ECM, oder stimuli wéi entholl necrosis Faktor alpha (TNF-α) an lysophosphatidic Seier (LPA) sinn an der Transmissioun vun extracellular Signaler bekannt zu der actin cytoskeleton rapid Reaktiounen op engem Rescht (Dorënner 1A) astellen. Dofir, Remodeling vun der actin cytoskeleton Architektur op engem grousse Grupp hänkt Molekülle vun sécher, datt de Montage vun der actin Reseau ze actin a well kruet (kuckt [1] fir eng detailléiert Iwwersiicht). Figur 1 Signal transduction Weeër an d'Regulatioun vun der actin cytoskeleton Équipe. (A) D'Équipe vun actin-ofhängeg Strukturen, wéi Stress Faseren, Brennwäit adhesions, lamellipodia, an filopodia ass déi Zell Uewerfläch Molekülle rangéiert vun E-cadherin an integrins ze kenne fir kleng Deeler kontrolléiert haten (zB VerfÜgung. TNF-α oder LPA) gesidd der Transmissioun vun extracellular stimuli zu der actin cytoskeleton. De Rho GTPases RhoA, Rac1, an Cdc42 sinn wichtegsten Elementer vun der Regulatioun vun actin Filamenter. Rac1 an Cdc42 induce actin gekräizt duerch WASP /WAVE Familljememberen a WIPs der Arp2 /3 komplex stimuléiert. RhoA reguléieren Dia1 /profilin an de ROCK /MLC Weeër gekräizt vun F-actin ze förderen. (B) Brennwäit adhesions si wichteg Strukturen zu verbënnt d'ECM zu der intracellular actin cytoskeleton via α an β integrin heterodimers. D'extracellular Deel vun integrins Photo'en ze Proteinen vun der ECM, iwwerdeems de intracellular Domän eng breet Palette vun intracellular sécher (FAK, Src, etc VerfÜgung.) An adapter Proteinen (talin, paxillin, vinculin, oder p130CAS, etc .) d'actin cytoskeleton ze verbannen. VerfÜgung Dorënner actin-ofhängeg bewosst Prozesser, verlaangt efficace Zell Migratioun eng koordinéiert Emplazéiren vun der actin strooss zu motile Zellen. Gekräizt vun F-actin um Zell protrusions kontrolléiert an der Opstellung vu Blat-wëll lamellipodia a Punkto-wëll filopodia ebessen wanderen Zellen [2, 3]. Ausserdeem, Équipe vun contractile Strukturen duerch dÉxistenz myosin II vun actin begeeschtert mat der Zell Kierper ganze ECM. Deene Prozesser mat engem grousse Choix vun actin bindend Proteinen (e.g. cortactin, α-actinin, fascin, profilin, filamin, etc VerfÜgung.) Dass zu actin Stabiliséierung bäidroen, bundling an muerden, eng komplex Reseau grënnen. Sécher Weeër actin Emplazéiren modulating sinn komplex an hunn zu e puer exzellent Kritiken gedeckt goufen [4-6]. Message mat den wichtegsten Conclusiounen vun enger simplistesche Modell (Dorënner 1A), sécher Weeër bei Zell Uewerfläch kenne Ausgangspunkt fir Promotioun z'ënnerscheedde Membran protrusions konvergéieren op Rho Famill GTPases wéi de wichtegsten Elementer vun Signal transduction. Ee vun de beschte charakteriséiert Rho GTPase Familljememberen ass RhoA d'Équipe vun Stress Faseren an Brennwäit Haftung Versammlungs- Regulatioun, iwwerdeems Rac an Cdc42 haaptsächlech implizéieren an Membran ruffling an Opstellung vun filopodia, bzw. [4]. Rac1 an Cdc42 kann actin gekräizt duerch Membere vun der Wiskott-Aldrich Syndrom FAQ (WASP) Famill a WASP-proposéiert Proteinen (WIPs) induce. D'WASP Famill vun actin nucleation Spur Faktoren (NPFs) ëmfaasst WASP, N-WASP a véier Forme vun WASP verprolin homologous FAQ (WAVE). Duerch e conserved C-Uschloss Domän, stimuléieren WASP Proteinen der actin-Zesummenhang Proteinen 2/3 (Arp2 /3) komplex Aktivitéit actin Filamenter zu nucleate a bei hire Fräistouss barbed goung un elongate. Stress Léngen Versammlungs- a Kontraktioun sinn Kannerbetreiung vun RhoA entschlof [7] als verwisen, déi Dia1 /profilin Kontrollen gekräizt vun F-actin ze förderen [8]. Anere Mechanismus handelt Rho-entschlof Rho-verbonne serine /threonine kinase (ROCK) als eng wichteg afgerappt effector myosin Liicht Kette (MLC) phosphorylation [9] (Dorënner 1A) zu induce. VerfÜgung Alldeeglech, contractile Stress Faseren fir de Plasma befestegt Membran um nascent Brennwäit adhesions, déi vun α an β integrin heterodimeric kenne (Dorënner 1B) stabiliséiert ginn. Iwwerbréckungshëllef der ECM zu der actin cytoskeleton, Photo'en der integrin ectodomain direkt un ECM Proteinen (zB fibronectin), während d'intracellular Domain an de actin cytoskeleton via rekrutéiert adapter a sécher Proteinen dorënner Brennwäit Haftung kinase (FAK) verbonnen ass, vinculin, talin an paxillin [6]. Beim Aktivéierung aarbechter FAK d'Net-receptor tyrosine kinase c-Src un der Brennwäit Haftung Siten fir aner Brennwäit Haftung Proteinen ze phosphorylate wéi paxillin an p130 Cas flénke Brennwäit adhesions (Dorënner 1B) alen. D'Integritéit an maturation vun Brennwäit Haftung investéiert Zyklus tëschent Versammlung um protrusions an disassembly am Chaos Wäitschoss Zellen vun wanderen; Ee der preziser molekulare Mechanismen sinn net komplett verstanen. An dëser review, WikiCommons mer déi aktuell Conclusiounen wéi d'mënschlech carcinogen Helicobacter pylori VerfÜgung (H. pylori VerfÜgung) Kontrollen de Provider Zell actin cytoskeleton Stress Faseren zu Form an Haftung investéiert deregulates Ännerungen am Zell Form, Migratioun zu induce an invasiv Wuesstem. VerfÜgung H. pylori VerfÜgung induces Wanderung an invasiv Wuesstem vun gastric epithelial Zellen VerfÜgung H. pylori VerfÜgung ass eent vun de beschte Mënsch pathogen datt d'gastric Doropshin epithelium am Mo vun ongeféier 50% vun der Bevëlkerung an d'Welt bewunnt. Eemol eradicated Qualifikatiounen an net vun Antibiotiken, H. pylori VerfÜgung normalerweis uechter Liewenszäit bestoe well de Provider knapp ass d'Wonn ze vergréisseren. Nëmmen eng Minoritéit vun 10-15% vum Personal Persounen entwéckelt gastric Krankheeten schwéieren déi haaptsächlech op bakteriell ausgedréckt pathogenic an virulence Facteuren ofhänken, Ëmwelt- determinants an eenzelne genetesch predispositions (zB VerfÜgung. Schiefgang vum Provider Genen wéi interleukin-1β (IL- 1β), IL-8, IL-10, runt-Zesummenhang Gentherapie 3 (RUNX3), etc VerfÜgung.), déi gastric atrophy an carcinogenesis Afloss kann [10-12]. Schroosten komplizéiert sinn demagogesch Entwécklungsstéierungen sensibiliséieren Fouss a chronescher gastritis oder ulceration vun de Mo a Ausléiser, déi schliisslech zu Mucosa Associéierten Lymphoid Ray (Malz) lymphoma an gastric Kriibs [13] Resultat kann. Laut entwerfen Kriibs ze förderen, H. pylori VerfÜgung vun der Weltgesondheetsorganisatioun wéi enger Klass-ech carcinogen [14] zu H. séiert war. pylori VerfÜgung pathogenesis ass ofhängeg vun der Expressioun vun bakteriell virulence Faktoren [10], déi komplex bewosst Äntwerte vun gastric epithelial Zellen Debate kéint [15, 16]. D'vacuolating cytotoxin A (VacA) ass duerch vill secreted, wann net all, H. pylori VerfÜgung isolates a kéint d'H. pylori VerfÜgung virulence obwuel seng pleiotropic Funktiounen am VIVO VerfÜgung verbesseren. VacA Photo'en ze vill Surface Faktoren, dorënner de receptor-wëll FAQ tyrosine phosphatase alpha an Beta (RPTPα an RPTPβ) op Provider Zellen virgestallt an, no Notzong, induces Membran anion-selektiv Chaînen an pore Opstellung, apoptosis an Giganteschen vacuoles zu Gaascht Zellen [ ,,,0],17]. VacA ass weider mat der inhibition vun T-Zell Funktioun verbonne zu der β2 integrin receptor duerch bindend [18, 19]. Aner wichteg pathogenic Faktor ass den cytotoxin-verbonne Gentherapie A (CagA), déi vill Opmierksamkeet ugezunn huet zanter sengem Ausdrock enk mat der Entwécklung vun schwéieren Krankheeten VIVO VerfÜgung [20, 21] verbonnen ass. D'cagA VerfÜgung Gentherapie am cag VerfÜgung pathogenicity Insel (cag VerfÜgung PAI) Regioun op der bakteriell chromosome wellkomm ass, déi Proteinen wichteg fir Struktur a Funktioun vun engem spezialiséierten Typ IV secretion System (T4SS) [22 encodes, 23]. Wichtegst bewisen, dat ass, datt d'cag VerfÜgung PAI FAQ CagL engem T4SS-pilus verbonne adhesin fir α5β1 integrin duerstellt op der epithelial Provider Zell Uewerfläch ausgedréckt. Verbindlech vun der fibronectin-Wäerr ARG-Gly-ASPLanguage (RGD) Motiv vun der CagL Protein integrin zu β1 ass néideg CagA an de Provider Zytoplasma [24, 25] zu translocate. Vill Studien beschriwwen, datt CagA-positiv H. pylori VerfÜgung analyséieren sinn enk mat der Entwécklung vun de Fouss gastritis ugeschloss, Pré-neoplastic an neoplastic lesion [26-29]. Causative Associatiounen tëscht CagA an der Opstellung vu neoplasia sech zu Persounen gerbils bewisen [30, 31] an an enger transgenic Maus Modell an déi CagA neoplastic Fraen an VIVO VerfÜgung entschlof [32]. VerfÜgung An gesond Persounen, déi gastric epithelium duerstellt effikass éischt Barrièren géint pathogens, déi vun koordinéiert Regulatioun vun epithelial Zell Form, Polaritéit rigoréis dëch ass, Zell-ze-Zell a Zell-ze-Matrixentgasung adhesions. Concomitantly mat Kolonisatioun vun der gastric mucus, H. pylori VerfÜgung dismantles der epithelial Barrière Funktioun ze demagogesch Äntwerte an neoplastic Ännerungen induce ofhängeg op H. pylori VerfÜgung virulence Faktoren [33]. Dëst kéint vun engem Emplazéiren vun der actin cytoskeleton wéi eng zentral Mechanismus vun deene Prozesser vereinfacht ginn. Ennerstetze Virschlag, H. pylori VerfÜgung induces d'Équipe vun protrusions a massive Stress Faseren zu cultured gastric epithelial duerch de Verloscht vun epithelial Wirklechkeet begleet Zellen a Zell-ze-Zell zu enger Effekt phenotype invasiv mitogenic-Spëtzekandidat adhesions kënschtlech
[33, 34] erënner vum Wuesstem Faktor-entschlof Epithelial-Mesenchymal Transitioun (EMT). D'EMT phenotype eng komplex morphogenetic Programm verlaangt vun den Aménagement vun der Gentherapie Ausdrock Ausgangspunkt, de Verloscht vun typesch epithelial Eegeschaften an d'Erhéijung vun mesenchymal Charakteristiken [35], déi zu H. pylori nogewise ginn hätt VerfÜgung -colonized Zellen [36]. Während EMT, verléieren Zellen hir Polarnuecht, epithelial Natur a Kaf vun engem héich motile, mesenchymal Wirklechkeet. Prinzip, ass EMT vun der (i) disassembly vun intercellular junctions definéiert, (II) Zwangsëmgestaltung vun der actin cytoskeleton aus Zell-Zell a Zell-Matrixentgasung junctions an protrusive an invasiv pseudopodial Strukture wéi actin Stress Faseren an actin-ofhängeg Buerg vun Zell pseudopodia, (III) an eng Erhéijung vun Zell motility. Am Allgemengen, geschéien dës Prozesser an Synchron- Moud, mä onofhängeg vun all aner [35]. An anere Wierder, efficace H. pylori VerfÜgung -mediated Zell Migratioun ass en extrem komplexen koordinéiert Prozess dee vun der Extensioun vun lamellipodia bei den Haaptfiguren Südsäit vun der Zell, Montage vun neie Mann Haftung investéiert, secretion vun proteases Ausgangspunkt ass Kontakter zu den zu dauert ECM d'Équipe vun invadopodia, Entwécklung vun contractile Kräften an endlech disassembly vun Brennwäit adhesions flénke Schwäif huele wëllt ënnerstëtzen (Dorënner 2) [34, 37]. Figur 2 Model epithelial Zellen vun wanderen. Fir efficace Migratioun, entwéckelen epithelial Zellen nei actin-ofhängeg protrusions déi via nei zesummebruecht Brennwäit adhesions (rout) an de féierende Grenz zu der ECM verbonne sinn. Secretion vun proteases ECM zu dauert ass néideg der Buerg an der ECM ze verlängeren invadopodia zu Form. Um Schwanz, jiddfereen Brennwäit adhesions (gro) disassemble d'Bewegung vun der Zell Kierper vun enger bestëmmter Richtung ze vereinfachen. Actin-ofhängeg Buerg vun pseudopodial Uewerfläch Annexe ass e Schlësselelement während EMT-Zesummenhang Migratioun vun H. pylori VerfÜgung
-colonized Zellen. Pathogenic H. pylori VerfÜgung analyséieren engem morphogenetic Programm an verschidden gastric epithelial Zell Linnen induce datt enk de Fonctiounen vun EMT gläicht [36]. CagA-transfected Zellen Invasioun duerch d'extracellular Matrixentgasung via VerfÜgung d'Équipe vun invasiv pseudopodia [38] beweist dass CagA EMT zu gastric Kriibs Zellen induce kéint. System Strukture rescht invasiv podosomes oder invadopodia, a weisen eng ähnlech Ofhängegkeet op Matrixentgasung metalloproteases (MMPs) fir Invasioun. An Ënnerstëtzung vun dësem Konzept Net-invasiv podosomes goufen duerch invasiv invadopodia zu EMT (Dorënner 2) [39]. VerfÜgung Haftung baséiert spatio-séchert Orchestratioun vun actin-gekräizt-Undriff invasiv Strukturen opbauen ersat gewise ginn [40] ass eng Fonktioun vun villen gestallt an agebousst Evenementer. D'Prioritéit vun dësem Szenario sinn mechano-senisitive Molekülle datt och op-integrin mediated hänken ausserhalb-a sécher CASCADES a vill vun de selwechte Spiller (wéi ezrin, ABL, Src, etc VerfÜgung.) Ëmfaasst dat fir H. néideg sinn pylori VerfÜgung -induced Zell Invasioun an Nopeschlänner Stoffer [38, 41, 42]. Eng bedeitend Element datt invadopodia aus Brennwäit adhesions ass d'modulation vun der Zell d'secretory Maschinnen an d'Brennwäit secretion vun ECM-onwiirdeg Matrixentgasung metalloproteases (MMPs) dass schlussendlech erlaben d'rou Otemschwieregkeeten agedeelt [43] trennt. D'ultrastructural Fonctiounen an intracellular Dynamik vun H. pylori VerfÜgung -induced pseudopods sinn nach schlecht definéiert, mä eng Zukunft Identifikatioun vun deene Strukturen wéi invadopodia-Zesummenhang bewosst protrusions wier net eng Iwwerraschung ginn. VerfÜgung Als Wonn mat cagA VerfÜgung -positive analyséieren vun H. pylori VerfÜgung ass rigoréis mat de Aféierungs- vun gastric adenocarcinoma verbonne d'vun heijen CagA highjacked Ziler wahrscheinlech pseudopod Équipe an Invasioun vu Krankheet motile Zellen Kontrollen. Iwwerhaapt, kënschtlech VerfÜgung Studie berichten iwwer propedeutësch CagA d'FAQ 2 (Grb2) [44], déi kinase kann Link ABL an Src gebonnen adapter Protein Wuesstem Faktor receptor Photo'en CASCADES sécher Ausdrock ze MMP an invadopodium Équipe [45] an esou kann bäidroen vun dem Site-spezifesch Formatioun investéiert néideg fir Zell Wanderung an invasiv Wuesstem sécher. Spannen, H. pylori VerfÜgung induces Ausdrock vun MMP-7 um lamellipodia vun motile Zellen, déi och vun der Aktivatioun RhoA an Rac [46] ausgeléist gouf, eng enk Verbindung tëscht ECM ofgeschnidden, invasiv Wuesstem an efficace Zell motility suggeréiert. D'cortical cytoskeleton déngt als SD tëscht extracellular Ëmwelt an dem Zytoplasma, an ass hir bewosst Signal weider ze koordinéieren. Et kënnt also wéi keng Iwwerraschung, datt cytoskeleton-verbonne cortical Proteinen Schlëssel Rollen an H. pylori VerfÜgung -induced Zell modulation hunn. D'mucin-wëll transmembrane glycoprotein podoplanin kann och induce EMT, Zell Wanderung an invasiv Wuesstem vun der ERM astellen (Ezrin, Radixin, Moesin) -family FAQ ezrin, eng Organisateur vun der cortical cytoskeleton, fir de Plasma Membran. Dës Interaktioun ass wichteg fir d'Aktivatioun vun der RhoA /ROCK Passerelle vun podoplanin [47, 48]. Am H. pylori VerfÜgung -infected gastric epithelial Zellen, gëtt ezrin dephosphorylated déi an der Entwécklung an Metastasen vun H. Équipe kéint pylori- VerfÜgung entschlof gastric Kriibs [49]. Ezrin d'duebel Roll als actin bindend an GTPase Steeen FAQ weider identifizéiren dëser molekulare komplex wéi e Schlëssel Zil fir d'cytoskeletal rearrangements Verständnis dass zu Wanderung an invasiv Wuesstem vun Krankheet epithelial Zellen Féierung [49, 50]. VerfÜgung An Tatsaach, déi EMT -like phenotype vun H. pylori VerfÜgung -infected epithelial Provider Zellen beinhalt d'Équipe vun protrusions an elongation. Villméi hefteger, Begrëffer wéi 'Effekt phenotype' oder 'hummingbird phenotype "am Zesummenhang mat H. pylori VerfÜgung Wonn gouf dicht Zifferen ginn mat" Zell elongation' oder 'Zell Migratioun ". Spannen, sinn aktueller Donnéeën ugëtt datt bewosst elongation an motility sinn differentially vum H. reegelen pylori VerfÜgung via onofhängeg Signal transduction Weeër [51]. Konsequent observéiert, ass den drastesche elongation vum Provider Zellen streng ofhängeg op CagA Sprëtz [52-54], während H. pylori VerfÜgung -induced Zell motility VerfÜgung PAI-ofhängeg cag ass, mä haaptsächlech CagA-onofhängeg [42, 51 , 55]. Making deenen Observatioune méi komplex, Daten sinn aktueller datt CagA an VacA Funktiounen sinn all aner zu puer assays antagonizing. Am Aklang mat enger Etude weist dass spezifesch VacA Varianten inhibited CagA-ofhängeg Zell elongation, reduzéiert CagA-VacA mediated apoptosis a vice versa VerfÜgung, underscoring der interfering Funktiounen vun pathogenic Faktoren ausgedréckt vum H. pylori VerfÜgung [56, 57] . Ausserdeem, H. pylori VerfÜgung -expressed pathogenic Faktoren differentially mat Provider Zellen Spëtzekandidat fir d'Stéierungen vun der gastric epithelium an der Bestëmmung vum Resultat vun gastric Entwécklungsstéierungen zesummekomm kéint. Rapid Provider Zell elongation a Migratioun sinn besonnesch evident an mënschlechen gastric Kriibs Zellen (zB AGS Zellen) [53, 58, 59], Broscht Kriibs Zellen (zB MCF-7 Zellen) [42, 60], an engem subtype vun der canine Nier Zell Linn MDCK [55, 61]. Milder a manner ausgeschwat Entwécklung vun dëser typesch phenotype war zu gastric MKN-1, MKN-28 an t-746T Zellen am Ufank Phasen vum H. pylori VerfÜgung Aids observéiert [15]. Am Sënn vun Zell morphological an junctional Ännerungen, just e puer Reportagen op der Primärschoul gastric epithelial Zelle sinn [62, 63]. Wichtegst, Kruger et al. Gewise -induced motility a Wuesstem vun ex VIVO VerfÜgung isoléiert gastric Zellen [63] zu H. pylori. Zougang zu Primärschoul Zellen ass limitéiert; Dohier ass et wichteg VerfÜgung souwéi observéiert bewosst molekulare Mechanismen VIVO ze ermëttelen. Sou wäit, ass et nach spekulativ wann Ännerungen am Zell Wirklechkeet bäidroen eigentlech zu H. pylori VerfÜgung -associated gastric Krankheeten, och dës Prozesser wahrscheinlech Afloss Provider Äntwerte während Joerzéngten vun bestänneg H. pylori VerfÜgung Aids. VerfÜgung Helicobacter pylori VerfÜgung entschlof Signal transduction Weeër zu engem dereguléierte actin cytoskeleton onofhängeg vun CagA Virwaat VerfÜgung wann et kloer ass, datt H. pylori VerfÜgung cytoskeletal Ännerungen am epithelial Zellen induces opfälleg, Wëssen vun der Signal transduction Édouard ass seelen. An serum-gehongert Zellen, souwuel CagA-positiven an CagA-negativ H. pylori VerfÜgung analyséieren d'Équipe vun actin Filamenter a lamellipodial Strukturen [64] ausgeluegt Aktivatioun vun Rho GTPases mediated. An Tatsaach, Aktivatioun vun Rac1 an Cdc42 gouf zu H. pylori VerfÜgung -infected AGS Zellen [65] bewisen. Microinjection vun Aarbechtslosegkeet Rac verhënnert actin cytoskeleton rearrangements zu lamellipodial Strukturen an H. pylori VerfÜgung -colonized Zellen [64]. Duerch transfection vun dominant-negativ an Katalysator-aktiv cDNA gesond oder benotzt gutt-Zeeche GTPase-gezielt entgëften Crk adapter Proteinen, Rac1 an H-Ras, mä net RhoA oder Cdc42 sech als kruziaalt Komponente flénke H. pylori VerfÜgung identifizéiert -induced Zell elongation [66]. Konsequent mat actin gekräizt zu H. pylori VerfÜgung -infected Zellen [64], Aktivatioun vun Rho GTPases existeiert onofhängeg vun CagA Sprëtzen, mä selbstverständlech de T4SS Staatsapparat néideg [65]. Zanter CagL als adhesin fir α5β1 integrins bestëmmt war, datt CagA Sprëtzen an β1 integrin Aktivéierung um Tipp vum T4SS dekoréiert ass Délaie [24], ass Oflehnung et ze spekuléieren, datt CagL souwéi eng villverspriechend Kandidat fir Spannend Rho GTPase Aktivéierung duerstellt (Dorënner 3A). Dës Hypothes gëtt am Moment vun der Opklärung ënnerstëtzt dass CagL-Beschichtete Mëllechsaaft Glaspärelen Membran via VerfÜgung integrin-mediated Aktivatioun vun FAK an Src [24] ruffling stimuléiert. Aner méiglech Szenarioen proposéiert ass OipA wéi en Pinguin Faktor zënter oipA VerfÜgung mutants gewiescht manner Untersuchungshaft FAK aktivéieren viraussiichtlech onofhängeg vun cag VerfÜgung PAI oder CagA [67]; Ee Experimenter mat recomplemented oipA VerfÜgung mutants sinn Erwaardung. Figur 3 Sënn Iwwersiicht vun CagL an CagA-mediated Signal transduction Weeër an H. Équipe pylori -induced Zell motility an elongation. (A) H. pylori VerfÜgung CagL um Tipp vum T4SS äussert, datt direkt integrins op gastric epithelial Zellen presentéiert zu β1 Photo'en. Ageschalt β1 integrin koum FAK an Src Aktivitéit am Ufank Phasen vum H. pylori VerfÜgung oprafen. FAK phosphorylates paxillin op Wonn déi zu c-ABL-phosphorylated Crk sécher kéint dozou bäidroen, déi vun SFK Aktivitéit via VerfÜgung paxillin oder p130CAS beaflosst ginn hätt. FAK, SFKs an ABL kinase-mediated Aktivatioun vun Crk Proteinen kann de actin cytoskeleton duerch d'Zell Migratioun zu epithelial Contributioun DOCK180 /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 Passerelle regléieren. (B) CagL-integrin bindend féiert zu der br vun der pathogenic Faktor CagA an de Provider Zytoplasma VerfÜgung H. pylori. CagA ass séier vun kinases vun der Src Famill (SFK) festleeën zu enger grousser Zuel vun Provider Zellen Faktoren (X) zu sengem phosphorylated an Net-phosphorylated Form phosphorylated. Tyrosine phosphorylated CagA openee mat Shp-2 an Csk FAK an Src am spéiden Phasen vum H. pylori VerfÜgung Wonn ze inactivate. Iwwerdeems inactivated Src zur Aktivatioun ABL kinases ageholl ass CagA phosphorylation ze erhalen, féiert d'Aarbechtslosegkeet Src dephosphorylation vun Src Zil- Molekülle ezrin zu tyrosine, vinculin an cortactin. Cortactin ass dann serine phosphorylated vum H. pylori VerfÜgung -activated ERK1 /2 kinases, déi zu Zell elongation entscheedend dréit. Black Feiler, -induced direkt kloer Weeër VerfÜgung H. pylori. Agekreest Feiler, VerfÜgung H. pylori -induced oder indirekt sécher Weeër-Src mediated. Grey Feiler, inactivating sécher Weeër. Red Feil, CagA Sprëtz wéi d'Mëtt Schrëtt an d'Regulatioun vun Brennwäit adhesions. P, phosphorylated Proteinen. X, Provider Zell Proteinen. VerfÜgung D'β1 integrin /FAK /Src Passerelle iwwerdréit Signaler un d'actin cytoskeleton via VerfÜgung paxillin, eng wichteg Steeen FAQ zu Brennwäit adhesions etabléiert [34]. Am H. pylori VerfÜgung -infected Zellen ageschalt FAK phosphorylates tyrosine 118 am paxillin FAQ (paxillin Y118), déi fir Zell motility an Äntwert ze H. pylori VerfÜgung [68] wesentlech war. Zanter phosphorylated paxillin Y118 Photo'en der adapter FAQ v-crk sarcoma Virus CT10 oncogene homolog (Crk) an Äntwert Haftung fir Zell, platelet-ofgeleet Wuesstem Faktor (PDGF) oder angiotensin II [69], H. pylori VerfÜgung - ausgeléist paxillin Y118 phosphorylation och Offloss vun der Aktivatioun vun Crk /DOCK180 (dedicator vun cytokinesis) Akt kann /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 Signal transduction Passerelle an H. pylori VerfÜgung -infected Zellen, déi zu nogewise gouf anere Studium (Dorënner 3A) [70]. Geff H. pylori VerfÜgung -induced Src Aktivitéit konnt aktivéieren p130 Cas de Recrutement vun der Crk komplex Virwaat; awer en Engagement vun p130 Cas zu H. pylori VerfÜgung -mediated cytoskeletal Emplazéiren nach bewisen gin Besoinen (Dorënner 3A). VerfÜgung Reglement vun CagA-mediated Provider Zell elongation VerfÜgung Den H. pylori
-induced Ännerungen am Zell Wirklechkeet sinn duerch d'drastesche elongation vun epithelial Zellen dominéiert déi esouwuel vun der actin cytoskeleton an Brennwäit adhesions aktiv Regulatioun bënnt. Single-Zell Analysë ugeholl datt H. pylori VerfÜgung -dependent Zell elongation kéint vun dereguléierte Brennwäit adhesions anstatt actin cytoskeleton Emplazéiren mediated ginn. Stabiliséiert Brennwäit adhesions Ursaach engem Feier zu Zell retraction Spëtzekandidat bei der Opstellung vum staarke Zuchbéischt Kräften op motile H. pylori VerfÜgung -infected Zellen [52]. CagA Erhéijunge phosphorylation a Kierzunge Aktivatioun vun myosin Liicht Kette (MLC) an engem Villäicht sollte Modell [71]. D'concomitant mispatterning vun MLC Resultater zu Zell elongation wéinst retraction Echec a Stéierungen epithelial Wirklechkeet an Integritéit. Baséierend op engem phospho-proteomic Analyse der actin-verbindlech FAQ vasodilator-stimuléiert phosphoprotein (VASP) bestëmmt war, déi Co-en der mat Schwéierpunkt adhesions vun H. pylori VerfÜgung -infected Zellen [72]. Down-Regulatioun vun VASP Ausdrock an inhibition vun VASP phosphorylation blockéiert Zell elongation an Äntwert ze H. pylori VerfÜgung, mee et war net ze propagéieren ob phosphorylated VASP der disassembly vun Brennwäit adhesions gestéiert [72]. VerfÜgung D'Bedeitung vun Brennwäit adhesions der Promotioun vun de Prozess vun Zell elongation [24] Zell elongation ass et wichteg, déi vun der Opklärung datt β1 integrin-mediated Sprëtz vun CagA Mëttelpunkt. Beim br, localizes CagA am zentrale Membran vun Krankheet Zellen, wou et ganz séier duerch d'Net-receptor tyrosine kinases c-Src, Fyn, Lyn an Jo vun der Src Famill kinases (SFK) phosphorylated ass [73, 74]. Phosphorylation Siten sech zu engem Glu-Pro-Île-Tyr-Ala Haaptrei (EPIYA Motif) en der, déi 1-5 Widerhuelung wéi verschidde existéiert, nämlech EPIYA-A, EPIYA-B, EPIYA-C am Western H. pylori VerfÜgung isolates an EPIYA-B, EPIYA-d an Ost-asiatësch analyséieren [75, 76] EPIYA-a,. D'Src-mediated CagA phosphorylation (CagA nëmmen) ass duerch eng rapid inactivation vun Src kinase Aktivitéit, ausgeléist duerch de bindend vun CagA zu der C-Uschloss Src kinase (Csk) (Dorënner 3B) [54, 58] gefollegt. Src kinase inactivation féiert dann zu der dephosphorylation vun Src Zil- Proteinen wéi vinculin, ezrin an cortactin [49, 54, 77]. An Tatsaach, tyrosine phosphorylation vun CagA nëmmen zesumme mat der dephosphorylation vun SFKs an hir Zil- Molekülle si wichteg am Prozess vu Regulatioun vun der actin cytoskeleton an Brennwäit adhesions déi zu der drastesche morphological Ännerunge vum H. pylori VerfÜgung dréit - infizéiert Zelle (Dorënner 3B). VerfÜgung weideren Schlëssel Protein an H. pylori VerfÜgung -stimulated Zell elongation ass Shp-2 (src homology 2 Domain tyrosine phosphatase) (Dorënner 3B). Analyse vun ectopically ausgedréckt CagA an isogenic phosphorylation-resistent mutants Teamchef CagA nëmmen Photo'en direkt un Shp-2 déi vun Shp-2 zu enger Erhéijung vun phosphatase Aktivitéit Nerve [78, 79]. D'CagA /Shp-2 komplex ass och am gastric mucosa vun H. pylori VerfÜgung -positive Patienten mat gastritis an Grondsteen vun gastric Kriibs [80] nogewise ginn. Aktivatioun vun Shp-2 phosphatase Aktivitéit huet doduercher gemellt ginn FAK vun Zellen ze inactivate datt ectopically CagA auszedrécken [81]. Am Géigesaz zu ageschalt FAK, kann dephosphorylated FAK net zu Brennwäit adhesions en der ginn, déi d'Entwécklung vun de verlängerten Zell phenotype Ënnerstëtzung kéint. Am Géigesaz zu dëser Beobachtung, CagL an OipA aktivéieren FAK zu H. pylori VerfÜgung -infected Zellen [24, 67]. Viru Kuerzem, huet eng nei funktionell Form vun cortactin gemellt, weider underscoring d'Wichtegkeet vun cortactin wéi enger kritescher Vermëttler am Signal transduction Weeër an H. pylori VerfÜgung -infected Provider Zellen (Dorënner 3B). No tyrosine dephosphorylation-Src mediated, gëtt cortactin phosphorylated um serine 405 (cortactin S405). Phosphorylated cortactin S405 Photo'en staark un an activéiert FAK. Cortactin S405 phosphorylation war vun ERK1 /2 kinases mediated a kéint Fal ageschalt FAK zu engem gestéiert Ëmsaz vun Brennwäit adhesions Haaptfiguren (Dorënner 3B) [82]. Dat ass eent vun den éischte identifizéiert Mechanismen erkläre firwat Aktivatioun vun mitogenic-ageschalt FAQ (MAP) kinases via Rap1 GTPases [83] oder FAQ kinases C (PKCs) [84] zu Äntwert ze H. pylori VerfÜgung Aids ze Zell bäidroen kënnen elongation [61, 70, 82]. dephosphorylated SFK Zil- Molekülle, phosphorylation vun CagA nëmmen ass potently nohalteg zur Aktivatioun ABL kinases der inactivation vun Src [60, 85] Am Géigesaz zu VerfÜgung. ABL kinases erhalen CagA nëmmen phosphorylation an CagA nëmmen-ofhängeg afgerappt Effekter, déi nach net ganz verstan. Spannen, war et kloer, datt CagA Osten asiatesch-Typ entschlof wesentlech méi staark Auswierkungen op Grenzwäerter Zell Wuesstem wéi de Western CagA [86] transfected, déi zu de verschiddene EPIYA motifs selbstverständlech zum Deel sinn an hir obligatoresch Affinitéit fir Shp-2 [75]. Well et net kloer ass ginn, wann Src an ABL kinases léiwer anescht EPIYA motifs oder Collectioun ähnlechen phosphorylation Affinitéiten, weider analyséiert néideg der SFK an ABL kinase-mediated CagA phosphorylation ze ermëttelen. Ageschalt c-ABL VerfÜgung doduercher phosphorylates och adapter Proteinen Crk [ ,,,0],60, 85], déi mat CagA nëmmen [70] verbënnt eng grouss CagA nëmmen agestallt FAQ komplex mat Signal transduction Weeër géintiwwer der actin cytoskeleton (Dorënner 3B) gemellt gouf zesummekomm. Objeten, mee koordinéiert Signal transduction Weeër konvergéieren op CagA nëmmen als eng wichteg Mëtt Schlëssel Protein an H. pylori VerfÜgung -mediated Zell Migratioun [76]. Nieft Shp-2 als éischt identifizéiert bindend Partner vun CagA [78], vill méi bindend Partner fir phosphorylated an Net-phosphorylated CagA hu während deene leschte Joren och Par1 /MARK, c-erfëllt ass, PLCγ (Phospholipase C ESO) identifizéiert ginn, ZO-1 (Zonula occludens-1), Csk (c-Src tyrosine kinase VerfÜgung), Gab1 (Grb-verbonne Bindemëttel 1 VerfÜgung), Crk (CDC2-Zesummenhang FAQ kinase VerfÜgung) Proteinen, Grb2 an der Zell Haftung FAQ E-cadherin [10, 33]. Et ass nach net kloer, ob een CagA Protein gläichzäiteg fir méi wéi een normaalt Partner festleeën kann. Mä fir déi meescht vun dëse identifizéiert bindend Proteinen kéint et sinn gewisen, datt se eng wichteg Roll an der Aféierungs- vun den H. Leeschtung pylori VerfÜgung -dependent luucht phenotype. VerfÜgung Konklusiounen VerfÜgung Wonn vun gastric epithelial Zellen mat H. pylori zu kënschtlech VerfÜgung induces eng staark motility Äntwert; Ee, eis aktuell Verständnis vun de komplexe molekulare Mechanismus fir dës phenotype Contributioun ass nach bëssche verstan. Obwuel Donnéeën stänneg besot si waarden, datt α5β1 integrin /CagA sécher an Stabiliséierung vun Brennwäit Haftung op der hënneschter Säit vum motile Zell Équipe ass, ass et net kloer, wéi kann dës Prozesser aus der bewosst Mechanismen ënnerscheet ginn der Versammlung vun nascent Brennwäit adhesions an Emplazéiren Spannend vun der actin cytoskeleton bei den Haaptfiguren Rand. Dofir, si weider Studien néideg Signal transduction Weeër ze kontroléieren dës lokal demarcated Regiounen an H. pylori VerfÜgung Krankheet Provider Zellen kënschtlech VerfÜgung souwéi an VIVO VerfÜgung ze ermëttelen, wat Konsequenzen op d'Fro gestallt Gläichgewiicht an Integritéit hutt vläicht

• Zeréckgezunn ARTIKEL: Gemeinsam erkennen ERCC1, TUBB3, an TYMS Orientatioun Auswiel vun docetaxel, 5-fluorouracil an cisplatin (DDP) eenzelne Chimiotherapie zu fortgeschratt gastric Kriibs patients
• Verglach vu Planzen fir Haut an Mo. Problemer zu Trinidad an Tobago mat asiatësch ethnomedicine