Règlement du cytosquelette d'actine dans la migration Helicobacter pylori induite et la croissance invasive de gastrique Règlement cells

épithéliale du cytosquelette d'actine dans Helicobacter pylori
migration induite et de la croissance invasive des cellules épithéliales gastriques
réarrangement dynamique du Résumé du cytosquelette d'actine est une caractéristique importante de Helicobacter pylori
(H. pylori
) infectés cellules épithéliales gastriques conduisant à la migration cellulaire et la croissance invasive. Considérant les mécanismes cellulaires, le système de type IV de sécrétion (T4SS) et la protéine effectrice associé à la cytotoxine gène A (CagA) de H. pylori
sont des initiateurs bien étudiés de signal distinct des voies de transduction dans les cellules hôtes ciblant des kinases, des protéines adaptatrices , GTPases, liant l'actine et d'autres protéines impliquées dans la régulation du réseau d'actine. Dans cette revue, nous résumons les résultats récents de la façon dont H. pylori
interagit fonctionnellement avec le réseau de signalisation complexe qui contrôle le cytosquelette d'actine des cellules épithéliales gastriques motiles et invasives.
Mots-clés
Helicobacter pylori
Type IV sécrétion CagA système cytosquelette d'actine Revue
la réorganisation continue et chiffre d'affaires du cytosquelette d'actine est un processus fondamental dans la régulation de l'adhésion cellulaire à des cellules voisines et la matrice extracellulaire (ECM), la phagocytose, la forme de cellules ou de migration. En général, l'actine existe dans les cellules que l'actine globulaire monomère (actine G) et de l'actine filamenteuse (F-actine), qui sont formés lors de la polymérisation de monomères actine G dans une directionnalité définie. Une large gamme de molécules de signalisation en amont, y compris la molécule d'adhésion cellulaire E-cadhérine, les intégrines, les composants de l'ECM, ou des stimuli tels que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et de l'acide lysophosphatidique (LPA) sont connus dans la transmission des signaux extracellulaires le cytosquelette d'actine permettant des réactions rapides à un environnement changeant (figure 1A). Par conséquent, le remodelage de l'architecture du cytosquelette d'actine dépend d'un grand groupe de molécules qui se lient à l'actine et de moduler l'ensemble du réseau d'actine de signalisation (voir [1] pour une vue d'ensemble). Figure 1 Signal voies de transduction impliqués dans la régulation du cytosquelette d'actine. (A) la formation de structures d'actine-dépendant, tels que des fibres de stress, des adhérences focales, lamellipodes et filopodes est contrôlée par des molécules de surface cellulaire allant de la E-cadhérine et des intégrines à des récepteurs pour les composants de petite taille (par ex.
TNF-α ou LPA) permettant la transmission des stimuli extracellulaires au cytosquelette d'actine. Le Rho GTPases RhoA, Rac1 et Cdc42 sont des éléments clés dans la régulation des filaments d'actine. Rac1 et Cdc42 induisent polymérisation de l'actine par les membres et les WIPs stimulant le complexe Arp2 /3 famille WASP /WAVE. RhoA réglemente Dia1 /profiline et les voies ROCK /MLC pour promouvoir la polymérisation de F-actine. (B) adhérences focaux sont des structures importantes reliant l'ECM au cytosquelette d'actine intracellulaire via et ß intégrine hétérodimères. La partie extracellulaire de intégrines se lie aux protéines de l'ECM, alors que le domaine intracellulaire recrute une large gamme de signalisation intracellulaire (FAK, Src, etc
.) Et des protéines adaptatrices (Talin, paxillin, vinculine ou p130CAS, etc
.) pour connecter le cytosquelette d'actine. Rejoindre des processus cellulaires actine-dépendant, la migration cellulaire efficace nécessite une transposition coordonnée du réseau d'actine dans les cellules motiles. Polymérisation de F-actine à des saillies cellulaires déclenche la formation de feuille lamellipodes et filopodia de tige de poussée cellules migrantes [2, 3]. En outre, la formation de structures contractiles par l'interaction de l'actine avec la myosine II tire sur le corps de la cellule à travers l'ECM. Ces processus impliquent une large gamme de protéines de liaison d'actine (par exemple cortactine, α-actinine, fascin, profiline, filamine, etc
.) Qui contribuent à la stabilisation de l'actine, le regroupement et la ramification, la formation d'un réseau complexe. Les voies de signalisation modulant actine réarrangement sont complexes et ont été couverts dans plusieurs excellentes revues [4-6]. Résumant les résultats les plus importants dans un modèle simpliste (figure 1A), les voies initiées au niveau des récepteurs de surface des cellules de signalisation pour promouvoir des protubérances membranaires distinctes convergent sur Rho GTPases de la famille comme les éléments clés de la transduction du signal. L'un des meilleurs membres caractérisés de la famille Rho GTPase est RhoA réglemente la formation de fibres de stress et de l'assemblage d'adhésion focale, tandis que Rac et Cdc42 sont principalement impliquées dans la membrane ébouriffant et la formation de filopodes, respectivement [4]. Rac1 et Cdc42 peuvent induire la polymérisation de l'actine par les membres de la Wiskott-Aldrich protéine syndrome (WASP) et la famille des protéines WASP interagissant (WIP). La famille WASP des facteurs de nucléation promouvoir actine (PFN) comprend WASP, N-WASP et quatre formes de WASP verprolin protéine homologue (WAVE). À travers un domaine C-terminal conservé, les protéines WASP stimulent les protéines apparentées à l'actine (2/3 Arp2 /3) Activité complexe à nucléée filaments d'actine et de forme allongée, à leurs extrémités libres à barbillons. Assemblage de fibres de stress et la contraction sont principalement provoquées par la RhoA [7], comme mentionné ci-dessus, qui contrôle Dia1 /profiline pour favoriser la polymérisation de l'actine F [8]. Un autre mécanisme implique la Rho-induite sérine Rho-associé /thréonine kinase (Roche) comme un effecteur en aval important d'induire la chaîne légère de myosine (MLC), la phosphorylation [9] (Figure 1A).
Généralement, les fibres de stress contractiles se fixent au plasma membrane à adhérences focales naissants qui sont stabilisés par α et les récepteurs hétérodimères d'intégrine ß (figure 1B). Comblant l'ECM au cytosquelette d'actine, l'ectodomaine intégrine se lie directement à des protéines d'ECM (par exemple, la fibronectine), tandis que le domaine intracellulaire est relié au cytosquelette d'actine via un adaptateur recruté et des protéines de signalisation, y compris l'adhérence focale kinase (FAK), la vinculine, la taline et paxillin [6]. Lors de l'activation, FAK recrute le non-récepteur tyrosine kinase c-Src aux sites d'adhésion focale afin de phosphoryler d'autres protéines d'adhésion focale tels que paxillin et p130 Cas menant à maturité adhérences focales (figure 1B). L'intégrité et la maturation du foyer cycle de complexes d'adhésion entre l'ensemble au niveau des saillies et de démontage au niveau du bord de fuite de la migration des cellules; Cependant, les mécanismes moléculaires précis ne sont pas complètement compris. Dans cette revue, nous résumons les conclusions actuelles sur la façon dont le carcinogène humain Helicobacter pylori
(H. pylori
) contrôle le cytosquelette d'actine de la cellule hôte pour former des fibres de stress et déréglemente complexes d'adhérence pour induire des changements dans la forme des cellules, la migration et la croissance invasive.
H. pylori
induit la migration et la croissance invasive des cellules épithéliales gastriques
H. pylori
est l'un des agents pathogènes humains la plus réussie qui colonise l'épithélium de revêtement gastrique dans l'estomac d'environ 50% de la population mondiale. Une fois acquis et non éradiquée par les antibiotiques, H. pylori
persiste normalement pendant toute la durée de vie puisque l'hôte est incapable d'éliminer l'infection. Seule une minorité de 10-15% des personnes infectées développe des maladies graves gastriques qui dépendent principalement de facteurs pathogènes et de virulence exprimés bactériennes, les déterminants environnementaux et prédispositions génétiques individuelles (par exemple
. Polymorphismes des gènes de l'hôte telles que l'interleukine-1β (IL 1β), IL-8, IL-10, gène lié avorton-3 (RUNX3), etc
.), ce qui peut influer sur l'atrophie gastrique et cancérogenèse [10-12]. La plupart des complications graves sont des troubles inflammatoires impliquant une gastrite ou d'ulcère de l'estomac et du duodénum, ​​ce qui peut éventuellement entraîner tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT), un lymphome et le cancer gastrique [13] aiguë et chronique. Selon sa capacité à favoriser le cancer, H. pylori
a été classé par l'Organisation mondiale de la santé en tant que classe-I carcinogène [14].
H. pylori de la pathogenèse dépend de l'expression de facteurs de virulence bactérienne [10], ce qui pourrait entraîner des réponses cellulaires complexes de cellules épithéliales gastriques [15, 16]. La cytotoxine vacuolante A (VacA) est sécrétée par beaucoup, sinon tous, H. pylori
isolats et pourrait accroître la virulence de H. pylori bien que ses fonctions pléiotropiques in vivo
. VacA se lie à de nombreux facteurs de surface, y compris la protéine tyrosine phosphatase récepteur alpha-like et bêta (RPTPα et RPTPβ) présente sur les cellules hôtes et, après absorption, induit la membrane des canaux d'anions sélective et la formation de pores, l'apoptose et les vacuoles géantes dans les cellules hôtes [ ,,,0],17]. VacA est en outre associé à l'inhibition de la fonction des cellules T par liaison au récepteur β2-intégrine [18, 19]. Un autre facteur pathogène important est la cytotoxine associée gène A (CagA), qui a attiré beaucoup d'attention depuis son expression est étroitement associée à l'apparition de maladies graves in vivo
[20, 21]. Le gène de la cagA est situé dans le cag
pathogénicité île (cag
PAI) région sur le chromosome bactérien, qui code pour des protéines importantes pour la structure et la fonction d'un système IV de sécrétion de type spécialisé (T4SS) [22, 23]. Surtout, il a été démontré que la protéine PAI cag
CAGL représente une adhésine de pilus associé T4SS-intégrine α5β1 pour exprimée sur la surface de la cellule hôte épithéliale. La liaison de la séquence Arg-Gly-Asp (RGD) fibronectine mimant dans la molécule de l'intégrine ß1 à CAGL est nécessaire de déplacer CagA dans le cytoplasme de l'hôte [24, 25]. De nombreuses études ont décrit que les souches de CagA positif H. pylori sont étroitement liés au développement de la gastrite aiguë, lésion pré-néoplasiques et néoplasiques [26-29]. associations étiologiques entre CagA et la formation de néoplasie ont été démontrées dans gerbilles de Mongolie [30, 31] et dans un modèle de souris transgénique dans laquelle CagA induit des transformations néoplasiques in vivo
[32].
Chez les individus sains, l'épithélium gastrique représente efficaces premières barrières contre les agents pathogènes, qui est étroitement scellées par régulation coordonnée de la forme des cellules épithéliales, la polarité, la cellule à cellule adhérences cellule à matrice et. De façon concomitante avec la colonisation de la muqueuse gastrique, Helicobacter pylori
démonte la fonction de barrière épithéliale pour induire des réponses inflammatoires et des modifications néoplasiques dépendant de H. pylori de facteurs de virulence [33]. Cela peut être facilité par un réarrangement du cytosquelette d'actine en tant que mécanisme central dans ces processus. L'appui de cette suggestion, H.pylori
induit la formation de saillies et de fibres de stress massives dans les cellules epitheliales gastriques cultivées accompagnée de la perte de la morphologie des cellules épithéliales et des adhérences de cellule à cellule conduisant à un phénotype de diffusion mitogene invasif in vitro
[33, 34] rappelle la croissance induite par le facteur épithélial-mésenchymateuses transition (EMT). Le phénotype EMT nécessite un programme morphogénétique complexe initiée par modification de l'expression des gènes, la perte des propriétés typiques de l'épithélium et de l'augmentation des caractéristiques mésenchymateuses [35], qui peut être détectée dans des cellules de H. pylori
colonisés par [36]. Pendant EMT, les cellules perdent leur polaire, la nature épithéliale et acquièrent une très mobiles, la morphologie mésenchymateuses. En principe, EMT est défini par (i) le démontage des jonctions intercellulaires, (ii) la réorganisation du cytosquelette d'actine de jonctions cellule-cellule et cellule-matrice dans des structures pseudopodial protrusion et invasives, telles que des fibres de stress d'actine et de l'actine-dépendant protrusion de la cellule pseudopodes, (iii) et une augmentation de la motilité cellulaire. En général, ces processus se déroulent de manière synchrone, mais indépendamment l'une de l'autre [35]. En conséquence, la migration cellulaire médiée efficace H. pylori est de un processus extrêmement complexe coordonnée qui est initiée par l'extension de lamellipodes à la fine pointe de la cellule, l'assemblage de nouveaux complexes d'adhésion focale, la sécrétion de protéases pour dégrader les contacts à la ECM supportant la formation de invadopodes, le développement des forces de contraction et finalement le démontage des adhérences focales conduisant à un détachement de la queue (figure 2) [34, 37]. Figure 2 Modèle de migration des cellules épithéliales. Pour une migration efficace, les cellules épithéliales de développer de nouvelles saillies d'actine-dépendants qui sont connectés à l'ECM via adhérences focales nouvellement assemblés (rouge) à la fine pointe. La sécrétion de protéases pour dégrader ECM est nécessaire d'étendre la saillie dans l'ECM pour former invadopodia. A la queue, mûris adhérences focales (gris) démontent pour faciliter le mouvement du corps de la cellule dans une direction définie.
Actine-dépendante saillie des extensions de surface pseudopodial est un élément clé lors de la migration EMT liées de H. pylori
cellules. colonisés par Les souches de H. pylori pathogène induisent un programme morphogénétique dans différentes lignées de cellules epitheliales gastriques qui ressemble étroitement aux caractéristiques de l'EMT [36]. CagA cellules transfectées par envahissent la matrice extracellulaire par l'intermédiaire
la formation de pseudopodes invasive [38], indiquant que CagA pourrait induire OGD dans des cellules cancéreuses gastriques. Fonctionnellement ces structures imitent podosomes invasives ou invadopodia, et montrent une dépendance similaire sur métalloprotéases matricielles (MMP) pour l'invasion. il a été démontré à l'appui de ce concept non-invasive podosomes pour devenir progressivement remplacé par invadopodia envahissante dans EMT (Figure 2) [39].
Adhérence base orchestration spatio-temporelle des structures invasives actine-polymérisation-driven [40] est une caractéristique de nombreux événements physiologiques et pathologiques. Les acteurs de ce scénario sont des molécules mécano-sensibles qui dépendent également de l'intégrine-médiation en dehors dans les cascades de signalisation et impliquent un grand nombre des mêmes joueurs (comme ezrine, Abl, Src, etc
.) Qui sont nécessaires pour H. pylori
invasion cellulaire induite dans les tissus voisins [38, 41, 42]. Un élément important qui sépare invadopodes de adhérences focales est la modulation de la machine sécrétoire de la cellule et la sécrétion de métalloprotéases matricielles focale ECM dégradant (MMPs) qui permettent finalement la violation des limites des tissus [43]. Les caractéristiques ultrastructurales et dynamique intracellulaire de H. pylori
pseudopodes induites sont encore mal définis, mais une identification future de ces structures comme des saillies cellulaires liées invadopodes-ne serait pas une surprise.
Comme l'infection par cagA
souches -positif de H. pylori
est étroitement associée à l'induction de l'adénocarcinome gastrique les cibles des pirates de par injection CagA contrôles susceptibles formation pseudopode et l'invasion des cellules mobiles infectés. En effet, in vitro
études ont montré que CagA se lie au récepteur du facteur de croissance de la molécule adaptatrice protéine liée 2 (Grb2) [44], qui peut lier Abl et Src kinase cascades de signalisation MMP expression et la formation de invadopodium [45] et peut donc contribuer à la formation spécifique d'un site de complexes nécessaires à la migration cellulaire et la croissance invasive de signalisation. Fait intéressant, H. pylori
induit l'expression de MMP-7 au lamellipodes des cellules mobiles, qui a également été déclenché par activation RhoA et Rac [46], ce qui suggère un lien étroit entre la dégradation de l'ECM, la croissance invasive et efficace la motilité cellulaire. Le cytosquelette cortical sert de lien entre le milieu extracellulaire et le cytoplasme, et est positionné pour coordonner les relais de signaux cellulaires. Il vient donc pas surprenant que les protéines corticales cytosquelette associées ont un rôle clé dans la modulation des cellules induite par H. pylori. La glycoprotéine transmembranaire podoplanin de mucine peut également induire EMT, la migration cellulaire et la croissance invasive en recrutant le MCE (Ezrin, Radixin, Moesin) protéine -family ezrine, un organisateur du cytosquelette cortical, à la membrane plasmique. Cette interaction est essentielle pour l'activation de la voie RhoA /ROCK par podoplanin [47, 48]. Dans H. pylori
cellules épithéliales gastriques infectés par, ezrine devient déphosphorylé qui pourrait être impliqué dans le développement et la métastase de H. pylori
cancer gastrique induite [49]. le double rôle de Ezrin comme liant l'actine et la GTPase protéines d'échafaudage identifie en outre ce complexe moléculaire comme une cible clé pour comprendre les réarrangements du cytosquelette qui mènent à la migration et la croissance invasive des cellules infectées épithéliales [49, 50].
En fait, l'EMT phénotype -like de H. pylori
cellules hôtes épithéliales infectées par implique la formation de saillies et de l'allongement. Plutôt malheureux, des termes comme «diffusion phénotype» ou «colibri phénotype» en rapport avec H. pylori
infection a été largement devenu synonyme de 'élongation cellulaire »ou« migration cellulaire ». Fait intéressant, les données accumulent indiquant que l'allongement et la motilité cellulaire sont régulés différemment par H. pylori
par des voies de transduction de signal indépendants [51]. Constamment observé, l'allongement drastique des cellules hôtes est strictement dépendante de l'injection de CagA [52-54], tandis que H. pylori
induite par la motilité cellulaire est CAG
PAI-dépendante, mais largement CagA indépendant [42, 51 , 55]. Rendre ces observations plus complexes, les données accumulent que CagA et les fonctions VacA sont antagoniser les uns des autres dans certains essais. Conformément à une étude montrant que VacA spécifique variantes inhibé cellule allongement CagA dépendant, CagA réduit l'apoptose VacA-médiée et vice versa
, soulignant les fonctions interférant des facteurs pathogènes exprimées par H. pylori
[56, 57] . En outre, H. pylori
Nous avons exprimé des facteurs pathogènes peuvent interagir différemment avec les cellules hôtes qui conduit à la rupture de l'épithélium gastrique et la détermination du résultat des troubles gastriques. Rapide allongement de la cellule hôte et la migration sont particulièrement évidents dans les cellules de cancer gastrique humain (par exemple des cellules AGS) [53, 58, 59], des cellules de cancer du sein (par exemple des cellules MCF-7) [42, 60] et un sous-type du rein canin lignée cellulaire MDCK [55, 61]. le développement Milder et moins prononcée de ce phénotype typique a été observée dans l'estomac MKN-1, MKN-28 et Hs-746T cellules dans les premières phases des infections de H. pylori [15]. En termes de morphologie cellulaire et les changements jonctionnels, seuls quelques rapports sur les cellules épithéliales gastriques primaires sont disponibles [62, 63]. Surtout, Krüger et al. démontré H. pylori de la motilité induite et la croissance des ex vivo
cellules gastriques isolées [63]. L'accès à des cellules primaires est limitée; il est donc important d'étudier les mécanismes moléculaires cellulaires observés in vivo
ainsi. Jusqu'à présent, il est encore spéculative si des changements dans la morphologie des cellules contribuent effectivement à H. pylori
maladies gastriques -Associated, même ces processus susceptibles de réponses influence d'accueil au cours des décennies d'infections
H. pylori persistants.
Helicobacter pylori
induites voies de transduction du signal conduisant à un cytosquelette d'actine déréglementé indépendamment de CagA
Bien qu'il soit clair que H. pylori
induit la suppression des changements cytosquelette dans les cellules épithéliales, la connaissance des voies de transduction de signal est rare. Dans les cellules privées de sérum, les deux H. pylori
souches CagA positif et négatif CagA médiés la formation des filaments d'actine et des structures lamellipodial [64] impliquant de l'activation de Rho GTPases. En fait, l'activation de Rac1 et Cdc42 a été démontrée dans des cellules de H. pylori
infecté par AGS [65]. Microinjection de inactive Rac empêché réarrangements du cytosquelette d'actine dans les structures lamellipodial H. pylori dans
cellules colonisés par [64]. Grâce à la transfection de constructions d'ADNc dominant négatif et catalytique-actifs ou en utilisant bien caractérisés toxines GTPase-ciblage, protéines adaptatrices Crk, Rac1 et H-Ras, mais pas RhoA ou Cdc42 ont été identifiés comme des éléments essentiels conduisant à H. pylori
élongation cellulaire induite [66]. Conformément à la polymérisation de l'actine dans H. pylori de cellules infectées par [64], l'activation de Rho GTPases se produit indépendamment de l'injection de CagA, mais de toute évidence nécessaire l'appareil de T4SS [65]. Depuis CAGL a été identifié comme étant une adhésine pour α5β1 intégrines qui est décorée à la pointe de l'T4SS permettant l'injection de CagA et β1 intégrine activation [24], il est tentant de spéculer que CAGL représente un candidat prometteur pour stimuler l'activation de Rho GTPase ainsi (Figure 3A). Cette hypothèse est actuellement soutenu par la constatation que des billes de latex CAGL enduites stimulés membrane ébouriffant via
activation de l'intégrine-médiation de la FAK et Src [24]. Un autre scénario possible est propose OIPA comme un facteur induisant puisque les mutants OIPA de ont été rapportés à moins d'activer FAK vraisemblablement indépendamment de cag
PAI ou CagA [67]; Cependant des expériences avec des mutants OIPA
recomplemented sont en attente. Figure 3 Vue d'ensemble schématique du CAGL et de signalisation des voies de transduction de CagA médiée impliqués dans H. pylori motilité cellulaire induite et de l'allongement. (A) H. pylori
exprime CAGL à la pointe de l'T4SS qui se lie directement à ß1 intégrines présentés sur les cellules épithéliales gastriques. Activé intégrine β1 stimule l'activité FAK et Src dans les premières phases des infections de H. pylori. FAK phosphoryle paxillin lors d'une infection qui pourrait contribuer à c-Abl phosphorylée signalisation Crk, qui pourrait être influencée par l'activité via
paxillin SFK ou p130CAS. FAK, et SFKs Abl activation de la kinase à médiation par des protéines Crk peuvent réguler le cytosquelette d'actine à travers le DOCK180 /Rac1 /vagues /Arp2 /3 parcours contribuant à la migration des cellules épithéliales. (B) CAGL-intégrine conduit de liaison à la translocation du H. pylori de facteur CagA pathogène dans le cytoplasme hôte. CagA est rapidement phosphorylée par les kinases de la famille Src (SFK) et se lient à un grand nombre de facteurs de cellules hôtes (X) dans sa forme phosphorylée et non phosphorylée. Tyrosine CagA phosphorylée interagit avec SHP-2 et Csk pour inactiver FAK et Src dans les phases tardives de H. pylori
infection. Alors que Src inactive est remplacée par des kinases Abl activés pour maintenir CagA phosphorylation de Src inactive conduit à la déphosphorylation de la tyrosine de molécules cibles Src ezrine, la vinculine et cortactine. Cortactine est alors serine phosphorylée par H. pylori
activés par ERK1 /2 kinases, ce qui contribue fondamentalement à l'élongation cellulaire. Les flèches noires, induites par des voies de signalisation directe de H. pylori. flèches pointillées, H. pylori
voies de signalisation indirecte induites ou Src-médiation. flèches grises, inactiver les voies de signalisation. La flèche rouge, l'injection de CagA comme étape centrale dans la régulation des adhérences focales. P, protéines phosphorylées. X, les protéines de la cellule hôte.
L'intégrine /FAK /Src voie de β1 transmet des signaux au cytosquelette d'actine via
paxillin, une importante protéine d'échafaudage situé dans adhérences focales [34]. Chez H. pylori de cellules infectées par FAK activés phosphoryle tyrosine 118 dans la protéine de la paxilline (paxillin Y118), qui est essentielle pour la motilité cellulaire en réponse à H. pylori
[68]. Etant donné que la paxilline phosphorylée Y118 se lie à la protéine adaptatrice virus v-crk sarcome CT10 homologue d'un oncogene (Crk) en réponse à l'adhésion cellulaire, le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) ou de l'angiotensine II [69] H. pylori
- paxillin déclenché Y118 phosphorylation peut également agir en amont de l'activation de Crk /DOCK180 (dédicataire de cytokinèse) /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 Signal voie de transduction de H. pylori
cellules infectées par le, qui a été détecté dans une autre étude (figure 3A) [70]. Alternativement, l'activité H. pylori
induite par Src pourrait activer p130 Cas conduisant au recrutement du complexe Crk; cependant une implication de p130 Cas à H. pylori
médiée réarrangement du cytosquelette doit encore être démontré (figure 3A).
règlement de l'allongement de la cellule hôte CagA médiée The H. pylori
modifications induites par le dans la morphologie des cellules sont dominées par l'allongement drastique des cellules épithéliales qui implique une régulation active à la fois du cytosquelette d'actine et adhérences focales. Unicellulaire analyses suggère que H. pylori
-dépendante élongation cellulaire pourrait être médiée par des adhérences focales déréglementés plutôt que le cytosquelette d'actine réarrangement. adhérences focales stabilisées provoquent un défaut de rétraction cellulaire conduisant à la formation de fortes forces de traction sur des cellules de H. pylori motiles
infectées par [52]. CagA augmente la phosphorylation et l'activation subséquente de la chaîne légère de myosine (MLC) dans un modèle chez la drosophile [71]. La mispatterning concomitante de MLC entraîne l'élongation des cellules due à l'échec de rétraction et la perturbation de la morphologie et de l'intégrité de l'épithélium. Basé sur une analyse de phospho-protéomique la protéine liant l'actine vasodilatateur stimulée phosphoprotéine (VASP) a été identifié, qui co-localisée avec adhérences focales de H. pylori
cellules infectées par [72]. Down-régulation de l'expression VASP et l'inhibition de la phosphorylation de VASP bloqué l'élongation des cellules en réponse à H. pylori
, mais il n'a pas cherché à savoir si phosphorylée VASP perturbé le démontage des adhérences focales [72].
L'importance des adhérences focales dans la promotion de l'élongation cellulaire a été soulignée par la découverte que l'injection β1 des intégrines à médiation CagA est important dans le procédé de l'élongation cellulaire [24]. Après translocation, CagA localise à la membrane interne des cellules infectées, où il est rapidement phosphorylée par les non-récepteurs tyrosine kinases c-Src, Fyn, Lyn et oui des kinases de la famille Src (SFK) [73, 74]. les sites de phosphorylation ont été localisés dans une séquence Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (Epiya motif), qui existe sous différentes 1-5 répétitions, à savoir Epiya-A, Epiya-B, Epiya-C dans l'Ouest H. pylori
isole et Epiya-A, Epiya-B, Epiya-D dans les souches Est asiatique [75, 76]. La phosphorylation CagA Src (CagA PY) est suivie d'une inactivation rapide de l'activité de la kinase Src, déclenchée par la liaison de CagA à l'extrémité C-terminale de la kinase Src (CSK) (figure 3B) [54, 58]. Src kinase inactivation conduit alors à la déphosphorylation de Src protéines cibles telles que vinculine, ezrine et cortactine [49, 54, 77]. En effet, la phosphorylation sur tyrosine de CagA PY conjointement avec la déphosphorylation de SFKs et leurs molécules cibles sont importantes dans le processus de régulation du cytosquelette d'actine et adhérences focales qui contribue aux changements morphologiques drastiques de H. pylori
- les cellules infectées (figure 3B).
autre molécule clé dans H. pylori
stimulée par l'élongation des cellules est SHP-2 (homologie src 2 domaine tyrosine phosphatase) (figure 3B). L'analyse des ectopique exprimé CagA et des mutants de phosphorylation résistant à isogéniques a révélé que CagA PY se lie directement à SHP-2 qui conduit à une augmentation de l'activité phosphatase de SHP-2 [78, 79]. Le complexe CagA /SHP-2 a également été détectée dans la muqueuse gastrique de H. pylori des patients -positif avec gastrite et stades précoces du cancer gastrique [80]. L'activation de SHP-2 activité de la phosphatase a par conséquent été signalé à inactiver FAK dans des cellules qui expriment ectopique CagA [81]. Par contraste avec activé FAK FAK déphosphorylé ne peut pas être localisée dans adhérences focales, ce qui peut soutenir le développement du phénotype cellulaire allongé. Contrairement à cette observation, CAGL et OIPA activer FAK dans H. pylori de cellules infectées par [24, 67]. Récemment, une nouvelle forme fonctionnelle de cortactine a été signalé, ce qui souligne en outre l'importance de la cortactine comme un médiateur critique dans les voies de transduction du signal dans les cellules hôtes infectées par H. pylori (figure 3B). Après la Src tyrosine déphosphorylation, cortactine devient phosphorylée sur la serine 405 (cortactine S405). cortactine phosphorylée S405 se lie fortement à et active FAK. Cortactine S405 phosphorylation a été médiée par ERK1 /2 kinases et la puissance piège activé FAK conduisant à un chiffre d'affaires perturbé des adhérences focales (figure 3B) [82]. Ceci est l'un des premiers mécanismes identifiés pour expliquer pourquoi l'activation de la protéine activée par mitogene (MAP), par l'intermédiaire de kinases Rap1 GTPases [83] ou des protéines kinases C (PKC) [84] en réponse à H. pylori infection
peuvent contribuer à la cellule allongement [61, 70, 82].
contrairement aux molécules cibles déphosphorylés, SFK phosphorylation de CagA PY est puissamment soutenue par des kinases Abl activées après inactivation de Src [60, 85]. kinases Abl maintiennent CagA PY phosphorylation et CagA effets en aval PY-dépendants, qui ne sont pas encore pleinement compris. Fait intéressant, il a été indiqué que transfecté Est-type asiatique CagA induit des effets nettement plus fortes sur la croissance des cellules de rat que la CagA occidentale [86], qui sont évidemment attribuables aux différents motifs Epiya et leurs affinités de liaison à SHP-2 [75]. Comme on ne sait pas si Src et Abl kinases préfèrent différents motifs Epiya ou présentent des affinités de phosphorylation similaires, d'autres analyses sont nécessaires pour enquêter sur la kinase médiée CagA phosphorylation SFK et Abl.
Activé c-Abl par conséquent phosphoryle également des protéines adaptatrices Crk [ ,,,0],60, 85], qui a été rapporté pour interagir avec CagA PY [70] reliant un grand CagA PY recruté complexe protéique avec des voies de transduction du signal vers le cytosquelette d'actine (figure 3B). les voies de transduction du signal Diverse, mais coordonnés convergent sur CagA PY comme une importante molécule clé centrale dans la migration cellulaire médiée de H. pylori [76]. A côté de SHP-2 en tant que premier partenaire de liaison identifiée de CagA [78], de nombreux partenaires plus contraignants pour CagA phosphorylée et non phosphorylée ont été identifiés au cours des dernières années, y compris Par1 /MARK, c-Met, PLCy (phospholipase C gamma), ZO-1 (Zonula occludens-1), Csk (c-Src tyrosine kinase
), Gab1 (GRB-associés liant 1
), Crk (liés CDC2-protéine kinase
) protéines, Grb2 et l'adhésion cellulaire protéine E-cadhérine [10, 33]. Il est encore difficile de savoir si une molécule d'CagA peut se lier à plus d'un partenaire d'interaction simultanément. Mais pour la plupart de ces protéines de liaison identifiés, il a pu être démontré qu'ils jouent un rôle dans l'induction de la H. pylori
-dépendante scatter phénotype
. Conclusions
infection des cellules épithéliales gastriques à H. pylori dans vitro
induit une réponse de la motilité forte; Cependant, notre compréhension actuelle du mécanisme moléculaire complexe contribuant à ce phénotype est encore rudimentaire compris. Bien que les données sont en constante augmentation indiquant que α5β1 signalisation intégrine /CagA est impliqué dans la stabilisation de l'adhérence focale à l'arrière de la cellule motile, on ne sait pas comment ces processus peuvent être différenciés des mécanismes cellulaires de stimulation de l'ensemble des adhérences focales naissantes et le réarrangement des le cytosquelette d'actine à la fine pointe. Par conséquent, d'autres études sont nécessaires pour enquêter sur voies de signalisation contrôlant ces régions délimitées localement dans pylori
cellules hôtes infectées H. in vitro
ainsi que in vivo
, ce qui pourrait avoir des conséquences sur l'équilibre et l'intégrité physiologique

• ARTICLE RETRACTED: détection conjointe de ERCC1, TUBB3 et TYMS sélection d'orientation du docétaxel, le 5-fluorouracile et du cisplatine (DDP) de chimiothérapie individuelle chez les patients atte…
• Comparaison des plantes utilisées pour la peau et les problèmes d'estomac à Trinité-et-Tobago avec ethnomédecine Asie