Regulacija aktinskog citoskeleta u Helicobacter pylori inducirane migracije i invazivnog rasta želučanog epitela

Regulacija aktin citoskeleta u Helicobacter pylori pregled induciranu migracija i invazivni rast želučanih epitelnih stanica pregled apstraktne pregled Dinamički preuređenju aktinskog citoskeleta je značajan znak Helicobacter pylori
(H. pylori
) zaraženo želučanog epitelnih stanica što dovodi do migracija stanica i invazivnog rasta. S obzirom na stanične mehanizme, sustav tipa IV sekrecija (T4SS) i sredstva za povećanje proteina citotiksin povezane gen A (CagA) H. pylori
dobro su proučavali inicijatori različita putevima prijenosa signala u stanicama domaćina ciljanje kinaza, adapter proteine , GTP, aktina vezanje i drugih proteina uključenih u regulaciju aktin rešetke. U ovom pregledu, možemo rezimirati nedavnih otkrića o tome kako H. pylori
funkcionalno interakciju sa složenim signalnom mrežom koja kontrolira aktinski citoskelet pokretnih i invazivnih želučanog epitela.
Ključne riječi
Helicobacter pylori
tipa IV izlučivanje sustav CagA aktinski citoskelet pregled
kontinuirano reorganizaciju i promet aktinskog citoskeleta je temeljni proces u regulaciji stanične adhezije sa susjednim stanicama i ekstracelularnog matriksa (ECM), fagocitozu, oblik stanica ili migracija. Općenito, aktin postoji u stanicama kao monomernom kuglastih aktina (G-aktin) i vlaknaste aktina (F-aktin), koji su formirani nakon polimerizacije G-aktina monomera u definiranom usmjerenosti. Širok raspon uzvodno signalnim molekulama, uključujući stanične adhezije molekula E-kadherina, integrinima, komponentama ECM ili podražaja kao što je faktor nekroze tumora alfa (TNF-a) i lizofosfatidna kiselina (LPA), poznati su u prijenosu izvanstanične signale na aktin citoskeleta omogućava brzo reagiranje na promjene okoliša (Slika 1A). Dakle, pregradnja od aktina stanični skelet arhitekture ovisi o velikom skupinom signalnih molekula koje se vežu za aktin i modulirati skupštinu aktin mrežu (vidi [1] za sveobuhvatan pregled). Slika 1 putevima prijenosa signala koji su uključeni u regulaciji aktinskog citoskeleta. (A) Formiranje aktina ovisne strukture, kao što su stres vlakana, žarišne priraslica, lamellipodia i filopodia kontrolira staničnih površinskih molekula u rasponu od E-kadherina i integrina na receptore za male dijelove (npr pregled. TNF-a ili LPA) koji omogućava prijenos podražaj na aktinskog citoskeleta. Rho GTP RhoA, Rac1 i Cdc42 ključni su elementi u regulaciji aktina niti. Rac1 i Cdc42 izazvati aktinske polimerizacija kroz članova WASP /WAVE obitelji i WIPs potiču Arp2 /3 kompleks. RhoA regulira Dia1 /profilin i ROCK /MLC putove za promicanje polimerizacija F-aktin. (B) žarišnih prianjanja važni su strukture u povezivanju ECM do intracelularne aktinskog citoskeleta preko a i P integrinskih heterodimera. Vanstanični dio integrina veže proteine ​​od ECM, a intracelularna domena zapošljava širok spektar unutarstanične signalizacije (FAK, Src, itd pregled.) I adaptera proteina (talin, paxillin, vinculin ili p130CAS itd
.) za spajanje aktinski citoskelet.
Među aktina ovisne stanične procese, učinkovit migracija stanica zahtijeva koordinirani pregrađivanjem aktin rešetke pokretnih stanica. Polimerizacija F-aktin na staničnim izbočina izaziva formiranje listova nalik lamellipodia i štapa filopodia gura migraciju stanica [2, 3]. Osim toga, formiranje kontraktilnih struktura kroz interakciju aktina s miozin II vuče tijelo stanica preko ECM. Ti procesi obuhvaćaju širok raspon aktina vezujući proteini (npr cortactin, α-actinin, fascin, profilin, filamin, itd pregled.) Koji doprinose stabilizaciji aktin, povezivanje i grananje, stvarajući kompleksnu mrežu. Signalni putevi modulacijski aktinske preraspodjelu su složene, te su pokriveni u nekoliko izvrsnih kritika [4-6]. Rezimirajući najvažnije nalaze u pojednostavljenom modelu (Slika 1A), signalnih putova pokrenut na receptore na površini stanice promovirati različite membrane izbočine spojiti na Rho obiteljskim GTP kao ključnih elemenata prijenosa signala. Jedan od najbolje karakterizira članova obitelji Rho GTP-aze je RhoA regulira formiranje stresa vlakana i žarišna okupljanja prianjanjem, a Rac i Cdc42 su uglavnom uključeni u membrani ruffling i formiranja filopodia, odnosno [4]. Rac1 i Cdc42 može izazvati aktinske polimerizacija kroz članova Wiskott-Aldrich sindrom proteina (WASP) obitelji i WASP-u interakciji proteina (WIPs). Osa obitelj aktina nukleacije promicanje faktora (NPFs) sadrži osa N-WASP i četiri oblika WASP verprolin homologne proteina (pećnica). Kroz konzerviranim C-terminalne domene, WASP proteini stimulirati aktin povezanih proteina 2/3 (Arp2 /3) kompleksa aktivnost jedrom aktin vlakana i produžiti na svojim slobodnim krajevima bodljikave. Stres sklop vlakana i kontrakcija pretežno inducirani RhoA [7] kao što je gore spomenuto, koji kontrolira Dia1 /profilin promovirati polimerizacija F-aktin [8]. Drugi mehanizam uključuje Rho inducirane Rho povezan serin /treonin kinaza (ROCK) kao važan nizvodno efektora za induciranje (MLC) fosforilaciju [9] (Slika 1A) miozina lakog lanca.
Uobičajeno kontraktilni stres vlakna vežu na plazmi membrana na usponu žarišnih prianjanja koje se stabiliziranih a i P integrinskih heterodimernih receptora (Slika 1B). Premošćivanje ECM aktinskog citoskeleta, integrin ektodomene izravno veže na ECM proteinima (npr fibronektin), dok je intracelularna domena je spojen aktinskog citoskeleta preko regrutiraju adaptera i signalnih proteina uključujući fokalna adhezijska kinaza (FAK), vinculin, talin i paxillin [6]. Nakon aktivacije, FAK regrutira ne-receptorske tirozin kinaze c-Src u fokalne adhezije mjestima kako bi se fosforilira druge središnje adhezijske proteine ​​poput paxillin i P130 Cas što dovodi do zrelog žarišne adhezije (Slika 1B). Integritet i sazrijevanje žarišne adhezije kompleksa ciklusa između okupljanja na izbočina i rastavljanje na prateći rub migraciju stanica; Međutim, točni molekularni mehanizmi nisu u potpunosti objašnjeni. U ovom pregledu, sažet ćemo trenutne spoznaje o tome kako ljudski karcinogen Helicobacter pylori pregled (H. pylori pregled) kontrolira stanica domaćina aktinski citoskelet osnivati ​​stresa vlakana i negativno regulira adhezijske komplekse da izazove promjene u obliku stanice, migraciju i invazivni rast.
H. pylori pregled potiče migraciju i invazivni rast želučanog epitela pregled H. pylori pregled je jedan od najuspješnijih ljudski patogen koji kolonizira želuca epitel u želucu od oko 50% svjetske populacije. Nakon što je stekla, a ne iskorijeniti antibioticima, H. pylori
obično potraje tijekom životnog vijeka, jer domaćin nije u mogućnosti očistiti infekcije. Samo manjina od 10-15% zaraženih osoba razvije ozbiljne želučane bolesti koji uglavnom ovise o bakterijskim izražena patogena i čimbenika virulencije, odrednice okoliša i pojedinih genetskih predispozicija (npr pregled. Polimorfizmi gena domaćina kao što su interleukin-1B (IL 1β), IL-8, IL-10, gen runt povezanih 3 (RUNX3), itd pregled.), koji može utjecati na želučani atrofije i karcinogeneze [10-12]. Većina ozbiljnih komplikacija su upalni poremećaji uključuju akutnu i kroničnu gastritis ili ulceracije u želucu i dvanaesniku, što na kraju može dovesti do sluznice limfnog tkiva (MALT) limfom i rak želuca [13]. U skladu sa svojim mogućnostima promicanja raka, H. pylori pregled je klasificiran od strane Svjetske zdravstvene organizacije, kao klasne sam kancerogen [14].
H. pylori pregled patogeneza ovisi o ekspresiji bakterijskih čimbenika virulencije [10], koji mogu uključivati ​​složene stanične odgovore želuca epitelnih stanica [15, 16]. Vakuolirajući citotiksin A (vaca) luče mnogi, ako ne i sve, H. pylori pregled izolati i mogu unaprijediti H. pylori pregled virulencije iako svojim plejotropnim funkcija in vivo pregled. Vaca vežu na mnoge površinske čimbenicima, uključujući i receptora, kao što su protein tirozin fosfataze alfa i beta (RPTPα i RPTPβ) prikazanom na stanice domaćina i, nakon unosa, inducira membrane aniona selektivni kanala i stvaranje pora, apoptozu i gigantske vakuole u stanicama domaćina [ ,,,0],17]. Vaca nadalje je povezana s inhibicijom funkcije T-stanica, preko vezivanja na β2 receptora integrina [18, 19]. Drugi važan patogeni faktor je citotiksin povezane gen A (CagA), koji je privukao veliku pozornost, jer njegov izraz je usko povezan s razvojem teških bolesti in vivo pregled [20, 21]. U CagA pregled, gen se nalazi unutar CAG
patogenosti otoka (CAG pregled PAI) regija na bakterijski kromosom, koji kodira proteine ​​važne za strukturu i funkciju sustava za izlučivanje IV specijalizirani tipa (T4SS) [22, 23]. Važno je, dokazano je da se cag pregled PAI protein CagL predstavlja T4SS-Pilus povezan adhezina za α5β1 integrina izražen na epitelne površine stanice domaćina. Vezanje fibronektin-oponaša Arg-Gly-Asp (RGD) motiv u CagL molekule na β1 integrin je potrebno pomjeriti CAGA u citoplazmu domaćina [24, 25]. Mnoge studije opisano da CagA pozitivan H. pylori pregled sojevi su usko povezani s razvojem akutnog gastritisa, pre-neoplastičnim i neoplastičnim lezijama [26-29]. Uzroci povezanost između CagA i formiranje neoplazije su pokazali u mongolskim gerbilima, [30, 31] i u transgenskom mišjem modelu u kojem CagA inducirana neoplastične transformacije in vivo pregled [32].
Kod zdravih pojedinaca, želučanog epitela predstavlja učinkovite prve zapreke patogena, koji tijesno zatvoren s koordiniranim regulaciju epitelnih oblika stanice, polaritet, stanice na stanicu i stanice na matrici adhezija. Istovremeno s kolonizacije želučane sluzi, H. pylori
dismantles epitela barijeru funkciju kako bi inducirati upalne odgovore i neoplastične promjene koje ovise o H. pylori pregled čimbenika virulencije [33]. To može olakšati preraspored aktinskog citoskeleta, kao centralnog mehanizma u tim procesima. Potpora ovaj prijedlog, H. pylori pregled potiče tvorbu izbočina i masivnim stresnih vlakana u kulturi želučanog epitela u pratnji gubitak epitela morfologije i stanice do stanice priraslica što dovodi do mitogenom-invazivne raspršenja fenotipa in vitro
[33, 34] podsjeća na faktor rasta izazvanog epitelnih-mczcnhimnog tranziciji (EMT). EMT fenotip zahtijeva složenu morfogeneze programa pokrenuo promjene ekspresije gena, gubitak tipičnih epitelnih nekretnina i povećanje karakteristika mezenhimalnim [35], što bi se moglo otkriti u H. pylori
-colonized ćelije [36]. Tijekom EMT, stanice gube polarni, epitela prirodu i steći vrlo pokretljiv, mezenhimalne morfologiju. Prvenstveno, EMT definirana je (i) rastavljanje međustaničnih veza, (ii) reorganizaciju aktinskog citoskeleta iz stanica-stanica i stanica-matriks križanja u gura naprijed i invazivnih pseudopodial strukture, kao što su aktin stresnih vlakna i aktin ovisne izbočini ćelije pseudopodia, (iii) i povećanje stanične pokretljivosti. Općenito, ti postupci se javljaju u sinkronom način, ali nezavisno od drugog [35]. U skladu s tim, učinkovit H. pylori pregled migracija posredovanih stanica je izuzetno složen koordinirani proces koji je pokrenut od strane produljenje lamellipodia na vodećem rubu stanice, montaža novih fokalne adhezije kompleksa, lučenje proteaza se degradira kontakata na ECM podržava formiranje invadopodia, razvoj kontraktilnih snaga i konačno rastavljanje žarišnih prianjanja koje vode do repa odreda (Slika 2) [34, 37]. Slika 2 model migracije epitelne stanice. Za učinkovito migracije, epitelne stanice razvijaju nove aktin ovisna izbočine koje su povezane s ECM preko novo sastavljenih žarišnih prianjanja (crveno) na prednjem rubu. Lučenje proteaza se razgrađuju ECM je potrebno produžiti izbočinu u ECM-u obliku invadopodia. Na repu, sazreo žarišne priraslice (siva) rastaviti kako bi se olakšalo kretanje tijela stanica u određenom smjeru.
Actin ovisna izbočenje pseudopodial površine proširenja je ključni element u EMT vezane migracije H. pylori
-colonized stanice. Patogeni sojevi H. pylori pregled izazvati morfogeneze program u različitim želučanih epitelne stanične linije koja sliči značajke EMT [36]. CagA transfektirane stanice ulaze kroz ekstracelularni matriks putem pregled formiranje invazivnog pseudopodia [38] pokazuje da CagA mogla inducirati EMT u želučanim stanice raka. Funkcionalno ove strukture ličiti invazivne podosomes ili invadopodia i pokazuje sličnu ovisnost o matriks metaloproteaza (MMP) za invaziju. U prilog ovog koncepta ne-invazivne podosomes su pokazala da se postupno zamijenjen invazivnom invadopodia u EMT (slika 2) [39]. Pregled Adhezija se temelji prostorno-vremenski orkestraciju aktin-polimerizacije-driven invazivnih struktura [40] je značajka mnoge fiziološke i patološke događaje. Igrači u ovom scenariju su Klipni osjetljive molekule koje također ovise o integrinom posredovani izvan-u signalnim kaskadama i uključuju mnoge iste igrača (kao što su ezrin, Abl, Src, itd pregled.) Koje su potrebne za H. pylori
invaziju inducira staničnu u susjednim tkivima [38, 41, 42]. Značajan element koji dijeli invadopodia od žarišnih prianjanja je modulacija sekretorni strojeva ćelije i žarišna izlučivanje matriks metaloproteaza ECM-degradirajuće (MMP) koji u konačnici omogućilo kršenje granica tkiva [43]. U ultrastrukturalne značajke i intracelularne dinamika H. pylori pregled pobuđenog pseudopods još uvijek slabo definirana, no budući identifikacija tih struktura kao invadopodia povezanim staničnim izbočina ne bi bilo iznenađenje.
Kao infekcije s CagA Netlogu pozitivnih sojeva H. pylori pregled je čvrsto povezan s indukcijom želučanog adenokarcinoma ciljevi highjacked od injektirane CagA vjerojatno kontrolira pseudopod formiranje i invaziju inficiranih pokretne stanice. Doista, in vitro
studije su pokazale da CagA veže na receptor faktora rasta molekule adaptera vezanog proteina 2 (Grb2) [44], koji se može povezati Abl i Src kinaza signalnim kaskadama MMP ekspresije i formiranje invadopodium [45] i mogu stoga pridonose oblikovanju mjesta specifične za signalne komplekse potrebne za migraciju stanica, invazivnim rasta. Zanimljivo, H. pylori pregled inducira ekspresiju MMP-7 na lamellipodia od pokretnih stanica, što je također pokreću aktivnim RhoA i Rac [46], što ukazuje na usku vezu između razgradnje ECM, agresivan rast i učinkovito stanične pokretljivosti. Korteksa citoskelet služi kao veza između izvanstanični okoliš i citoplazmi, a smješten je koordinirati stanične signalne releje. Ona dolazi na taj način kao što ne čudi da citoskeleta povezane kortikalne proteini imaju ključne uloge u H. pylori pregled pobuđenog stanica modulacije. Mucinskog-kao transmembranski glikoprotein podoplanin također može izazvati EMT, migraciju stanica i invazivni rast zapošljavanjem ERM (Ezrin, Radixin, Moesin) -family protein ezrin, organizator kortikalne citoskeleta, na staničnom membranom. Ova interakcija je neophodno za aktiviranje RhoA /ROCK put do podoplanin [47, 48]. U H. -infected želučanog epitela pylori pregled, ezrin postaje defosforilirana koji bi mogli biti uključeni u razvoj i metastaziranja H. pylori-
induciranog želučanog raka [49]. dvostruka uloga Ezrin je kao aktin vezanja i GTP-aze skela proteina nadalje prepoznaje ovaj molekularni kompleks kao ključni cilj za razumijevanje citoskeleta pregradnje koje dovode do migracije i invazivnog rasta zaraženih epitelnih stanica [49, 50].
U stvari, EMT nalik na fenotip H. pylori
-infected epitelnim stanicama domaćina podrazumijeva stvaranje izbočina i istezanja. Umjesto toga nesretni, pojmovi poput 'raspršenja fenotip' ili 'ptice fenotipa "u vezi s H. pylori pregled infekcije je naširoko postala sinonim za" stanica istezanja' ili 'stanične migracije ". Zanimljivo je da se podaci gomilaju ukazuje da stanična istezanje i pokretljivost različito regulirani su H. pylori pregled putem neovisnih put prijenosa signala, [51]. Dosljedno je opažen do drastičnog istezanja stanica domaćina strogo ovisna o injekcije CagA [52-54], dok H. pylori pregled induciranu staničnu pokretljivost je CAG pregled PAI-ovisna, ali uglavnom CagA neovisan [42, 51 , 55]. Izrada tih zapažanja složeniji, podaci se gomilaju da CagA i Vaca funkcije su antagonistički jedni druge, u nekim testovima. U skladu s studiju koja pokazuje da specifična Vaca varijante inhibirani CagA ovisne stanične istezanja, CagA smanjena Vaca-posredovane apoptoze i obratno
, naglašavajući ometanje funkcije patogenih faktora izraženih H. pylori
[56, 57] , Nadalje, H. pylori pregled -expressed patogenih faktora može različito komunicirati sa stanice domaćina dovodi do narušavanja želučanog epitela i određivanje ishoda želučanih poremećaja. Rapid stanica domaćin istezanja i migracije su posebno vidljivo u ljudskim stanicama raka želuca (npr AGS stanice) [53, 58, 59], stanice raka dojke (npr MCF-7 stanice) [42, 60], i podvrsta pasji bubrega stanična linija MDCK [55, 61]. Blaži i manje izražen razvoj ovog tipičnog fenotipa zabilježeno je u želučanoj MKN-1, MKN-28 i HS-746T stanice u ranim fazama H. ​​pylori pregled infekcija [15]. Što se tiče stanica morfoloških i spojnog promjene, samo je nekoliko izvješća o osnovnim želučanog epitela su dostupni [62, 63]. Važno je, Krüger et al. pokazao H. pylori pregled pobuđenog pokretljivost i rast ex vivo pregled izoliranih stanica želuca [63]. Pristup primarnih stanica je ograničen; stoga je važno istražiti uočene stanične molekularnih mehanizama in vivo pregled, kao dobro. Do sada, to je još uvijek spekulativna, ako promjene u morfologiji stanica zapravo doprinose H. pylori pregled -associated želučanih bolesti, čak i ovi procesi vjerojatnom utjecaju domaćina tijekom desetljeća postojanih H. pylori pregled infekcija. Pregled, Helicobacter pylori
inducirane puteva prijenosa signala koji vode na poremećaj aktin citoskeleta neovisno CagA
Iako je jasno da je H. pylori pregled potakne udarnim citoskeleta promjena u epitelnim stanicama, znanje o putevima prijenosa signala je rijetkost. U stanicama izgladnjivanja bez seruma, oba CagA-pozitivnih i CagA-negativne H. pylori
sojevi posredovani formiranje aktina filamenata i lamellipodial struktura [64] što podrazumijeva aktivaciju Rho GTP. U stvari, aktivacija Rac1 i Cdc42 pokazana je u H. pylori pregled -infected AGS stanica [65]. Mikroinjekcija neaktivnog Rac spriječiti aktin citoskeleta pregradnje u lamellipodial struktura u H. pylori pregled -colonized stanica [64]. Kroz transfekcije dominantno-negativnih i katalitički aktivne cDNA konstrukti ili pomoću dobro karakterizirani GTP-aze ciljanje toksine, Crk adapter proteini, Rac1 i H-Ras, ali ne RhoA ili Cdc42 su identificirani kao ključne komponente koje vode do H. pylori pregled stanica istezanje induciranu [66]. U skladu s aktin polimerizacije u H. pylori pregled -infected stanica [64], aktivacija Rho GTP javlja neovisno CagA injekcije, ali očito je potrebno aparat T4SS [65]. Od CagL je identificirana kao Adhesin za α5β1 integrina koji je ukrašen na vrhu T4SS čime CagA ubrizgavanja i β1 integrinsko aktivaciju [24], to je primamljiva da nagađati da CagL predstavlja obećavajući kandidat za poticanje Rho GTP-aze aktivaciju kao i (Slika 3A). Ova hipoteza je trenutno podupire otkriće da CagL obložene lateksom kuglice stimuliraju membranu ruffling putem
integrinom posredovane aktivacijom FAK i Src [24]. Drugi mogući scenarij predlaže se OipA kao inducira faktor jer oipA pregled, mutanti su izvijestili da se manje aktivirati FAK vjerojatno neovisno CAG pregled PAI ili CagA [67]; Međutim, pokusi s recomplemented oipA pregled mutanata u tijeku. Slika 3 Shematski prikaz CagL i CagA posredovane putevima prijenosa signala koji su uključeni u H. pylori inducira staničnu pokretljivost i istezanja. (A) H. pylori pregled izražava CagL na vrhu T4SS koje se izravno veže za β1 integrine prikazani na želučanog epitela. Aktiviran β1 integrin stimulira aktivnost FAK i Src u ranim fazama H. ​​pylori pregled infekcija. FAK fosforilira paxillin na infekcije koje bi mogle doprinijeti c-Abl-fosforilirani Crk signalizacijom, koja bi mogla biti pod utjecajem aktivnosti SFK preko
paxillin ili p130CAS. FAK SFKs i Abl aktivacija kinaze od Crk proteina može regulirati aktinski citoskelet kroz DOCK180 /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 puta doprinosi epitela migraciju stanica. (B) CagL integrin obvezujućih dovodi do translokacije H. pylori pregled patogenih faktora CagA u citoplazmu domaćina. CagA brzo fosforiliran kinaza Src porodice (SFK) i vežu se na veliki broj stanica domaćina faktora (X) u svom fosforilirani i ne-fosforilirani oblik. Tirozin fosforiliran CagA interakciju s SHP-2 i Csk inaktivirati FAK i Src u kasnim fazama H. ​​pylori
infekcije. Dok inaktiviranog Src zamjenjuje aktiviranih Abl kinaze za održavanje CagA fosforilaciju, neaktivna Src dovodi do tirozina defosforilaciju Src ciljnih molekula ezrin, vinculin i cortactin. Cortactin je tada serin fosforiliran H. pylori pregled aktiviranu ERK1 /2 kinaza, koji bitno doprinosi stanica istezanja. Crne strelice, H. pylori pregled pobuđenog izravni signalizacije. Isprekidane strelice, H. pylori
pobuđenog ili src posredovani neizravna signalne putove. Sivi strijele, deaktivaciju signalne putove. Crvena strelica, CagA injekcije kao središnje korak u regulaciji žarišnih prianjanja. P, fosforilirane proteine. X, proteini stanica domaćina.
Β1 integrinsko /FAK /src put prenosi signale na aktin citoskeleta putem
paxillin, važan skela proteina koji se nalazi u žarišnih prianjanja [34]. U H. pylori pregled -infected stanice aktivirane FAK fosforilira tirozin 118 u paxillin proteina (paxillin Y118) koja je neophodna za staničnu pokretljivost, kao odgovor na H. pylori pregled [68]. Budući fosforiliranog paxillin Y118 veže adapter protein v-CRK sarkoma virus CT10 Oncogene homologa (Crk) kao odgovor na stanične adhezije, čimbenika rasta iz trombocita (PDGF) ili angiotenzin II [69] H. pylori pregled - potaknuta paxillin fosforilacija Y118 također mogu djelovati uzvodno od aktivacije Crk /DOCK180 (posvećenik od citokineze) /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 signalnog puta u H. pylori pregled -infected stanica, koja je otkrivena u druga studija (slika 3A) [70]. Alternativno, H. pylori pregled induciranu Src aktivnosti može aktivirati P130 Cas je dovelo do zapošljavanja u Crk kompleksa; međutim jedna uključenost P130 Cas u H. pylori
posredovano citoskeleta pregrađivanje i dalje treba biti dokazana (slika 3A).
Uredba CagA posredovane istezanja stanice domaćina
H. pylori
inducira promjene u morfologiji stanica dominiraju drastičnog istezanje epitelnih stanica što uključuje aktivnu regulaciju oba aktin citoskeleta i žarišnih prianjanja. Single-stanica analiza sugerira da H. pylori pregled ovisni produljenje stanica može biti posredovan dereguliranog žarišnih prianjanja nego aktin stanični skelet preuređenju. Stabilizirane žarišne adhezije uzrokovati kvar na staničnoj uvlačenje koji dovodi do stvaranja jakih vučnih sila na pokretnih H. pylori pregled -infected stanica [52]. CagA povećava fosforilaciju, a zatim aktivaciju miozina lakog lanca (MLC) u Drosophila modela [71]. Istovremena mispatterning od MLC rezultira staničnom istezanja zbog povlačenja neuspjeha i prekida epitela morfologije i integriteta. Temelju fosfo-proteomski analizom je utvrđena aktin-vezujući protein vazodilatator stimulirano fosfoprotein (VASP), koji je ko-lokalizirana sa žarišnih prianjanja H.pylori pregled -infected stanica [72]. Down-regulacija VASP izražavanja i inhibicije VASP fosforilacije blokiran stanica istezanja kao odgovor na H. pylori
, ali to nije ispitano je da li fosforiliran VASP poremećen demontažu žarišnih prianjanja [72].
Značaj žarišnih prianjanja u promicanju stanične produljenje je naglasio nalaz da β1 integrinom posredovani injekcija CagA je važno u procesu stanične istezanja [24]. Nakon translokacije, CagA localizes na unutarnje membrane zaraženih stanica, gdje se brzo fosforilira od ne-receptorskih tirozin-kinaza c-Src, Fyn, Lyn i DA Src porodice kinaza (SFK) [73, 74]. Fosforilacije stranice su lokalizirane na Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala slijed (EPIYA motiv), koji postoji kao različite 1-5 ponavljanja, a to su EPIYA-A, EPIYA-B, EPIYA-C u zapadnoj H. pylori
izolata i EPIYA-a, EPIYA-B, EPIYA-D u Istočno-azijske sojeva [75, 76]. Src posredovana fosforilaciju CagA (CagA PY) slijedi brza inaktivacija Src kinaze, koje se aktivira vezanjem CagA na C-terminalnom Src kinaza (CSK) (Slika 3B) [54, 58]. Src kinaza dovodi do inaktivacije defosforilaciju Src ciljnih proteina, kao što su, vinculin ezrin i cortactin [49, 54, 77]. U stvari, tirozin fosforilacija CagA PY zajedno s defosforilacija SFKs i njihovih ciljnih molekula su važni u procesu regulacije aktin citoskeleta i žarišnih prianjanja koje pridonosi drastičnih morfoloških promjena H. pylori pregled - zaražene stanice (slika 3B).
još jedan ključni molekulu u H. pylori
-stimulated stanica istezanja je SHP-2 (src homologija 2 domena tirozin fosfataza) (slika 3B). Analiza ektopički izrazio CagA i izogeni fosforilacije otporan mutanti otkrila da CagA PY izravno veže za SHP-2, što je dovelo do povećanja aktivnosti fosfataze u SHP-2 [78, 79]. CagA /SHP-2 kompleks također je otkrivena u sluznici želuca H. pylori pregled pozitivnih bolesnika s gastritisom i ranim stadijima raka želuca [80]. Aktivacija SHP-2 aktivnosti fosfataze time je izvijestila da se inaktivira FAK u stanicama koje ektopički izraze CagA [81]. Za razliku od aktivnog FAK, defosforiliran FAK ne može lokalizirati u žarišnih prianjanja koje možda potiču razvoj staničnog fenotipa izdužene. Za razliku od tog promatranja, CagL i OipA aktivirati FAK u H. pylori pregled -infected stanica [24, 67]. Nedavno je novi funkcionalni oblik cortactin bio prijavljen, dodatno naglašava važnost cortactin kao kritični posrednik u putevima prijenosa signala u H. pylori pregled -infected stanice domaćina (slika 3B). Nakon src posredovani tirozina defosforilaciju, cortactin postaje fosforilirani na serin 405 (cortactin S405). Fosforilirani cortactin S405 snažno veže na i aktivira FAK. Cortactin S405 fosforilacija je posredovana ERK1 /2 kinaza i vlast zamka aktivira FAK dovodi do poremećene promet od žarišnih prianjanja (slika 3B) [82]. Ovo je jedan od prvih identificiranih mehanizmima objašnjava zašto aktivacija mitogenom-aktivirane protein (MAP) kinaze preko Rap1 GTP [83] ili protein kinaze C (PKCS) [84], kao odgovor na H. pylori pregled infekcije mogu doprinijeti stanici istezanje [61, 70, 82].
za razliku od defosforilirana SFK ciljnih molekula, fosforilaciju CagA PY snažno je pretrpio aktivirani Abl kinaze nakon inaktivacije Src [60, 85]. Abl kinaze održavanje CagA fosforilacija PY i CagA PY-ovisni nizvodno učinke, koji su još uvijek nije u potpunosti razumio. Zanimljivo, to je naznačeno da transficirana istočnoazijske tipa CagA prouzročili su znatno jači učinak na rast štakora stanica nego u zapadnom CagA [86], koji su očito pripisati različitim EPIYA motiva i njihovih afiniteta vezivanja na SHP-2 [75]. Kao da nije jasno da li SRC-a i Abl kinaze preferiraju različite EPIYA motiva ili pokazuju slične fosforilacije afinitete, daljnje analize su potrebno istražiti kinaza fosforilacija CagA SFK i Abl.
Aktivni c-Abl time i fosforilira Crk adapter proteina [ ,,,0],60, 85], koji je izvijestio da u interakciji s CagA PY [70] povezuje veliki CagA PY regrutira protein kompleks sa putevima prijenosa signala prema aktin citoskeleta (slika 3B). Različiti, ali koordinirane prijenos signala spojiti na CagA PY kao važan središnji ključne molekule u H. pylori pregled posredovanih staničnom migracijom [76]. Osim SHP-2, kao prva identificirana vezanja partner CagA [78], još mnogo toga sudionici vezanja za fosforilirani i ne-fosforilirani CagA su identificirani tijekom posljednjih godina, uključujući Par1 /Marko, c-met, PLCγ (Fosfolipaza C gama), ZO-1 (Zonula occludens-1), Csk (c-Src tirozin kinaze pregled), Gab1 (Grb povezanih vezivo 1
), Crk (CDC2 srodan protein kinaze
) proteini, Grb2 i cell adhesion protein E-kadherina [10, 33]. Još uvijek je nejasno da li CagA molekula može vezati na više od jedne interakcija partnera istovremeno. No, za većinu tih identificiranih veznih proteina moglo bi se pokazati da oni igraju ulogu u indukciji H. pylori pregled ovisni raspršiti fenotipa. Pregled Zaključci
infekcije želučanog epitela s H. pylori u vitro pregled izaziva snažan odgovor pokretljivosti; Međutim, naš trenutni razumijevanje složenog molekularni mehanizam koji pridonosi tog fenotipa još rudimentarno razumio. Iako su podaci u stalnom su porastu što pokazuje da α5β1 integrin /CagA signalizacija sudjeluje u stabilizaciji žarišne adhezije na stražnjoj strani pokretnih stanica, nejasno je kako se ovi procesi mogu se razlikovati od stanične mehanizme koji potiču zbor usponu žarišnih prianjanja i pregradnjom aktinski citoskelet u samom vrhu. Dakle, daljnja istraživanja su potrebna kako bi istražili putevima prijenosa signala koji kontroliraju te lokalno razgraničene regije u H. pylori
stanica inficiranih domaćina in vitro
kao i in vivo pregled, što bi moglo imati posljedice na fiziološku ravnotežu i integritet

• Uvučenom ČLANAK: Zajednički otkrivanje ERCC1, TUBB3 i TYMS izbor vođenje docetaksela, 5-fluorouracilom i cisplatinom (DPU) pojedinog kemoterapije u naprednim rak želuca patients
• Usporedba biljaka koji se koriste za kože i želuca problema u Trinidad i Tobago s azijskim ethnomedicine