Asetus aktiinisytoskeletonin Helicobacter pylori aiheuttaman muuttoliikkeen ja invasiivisia kasvua mahalaukun epiteelin cells

asetus aktiinisytoskeletonin Helicobacter pylori
indusoimaan muuttoliike ja invasiivisia kasvua mahalaukun epiteelisolujen
Abstract
Dynaaminen uudelleenjärjestely aktiinisytoskeletonin on merkittävä tunnusmerkki Helicobacter pylori
(H. pylori
) tartunnan mahalaukun epiteelisolujen johtaa solujen vaeltamiseen ja invasiivisia kasvua. Ottaen huomioon solumekanismeja, tyypin IV eritystä järjestelmä (T4SS) ja efektoriproteiini Sytotoksiini liittyvän geenin A (CagA) H.pylorin
ovat hyvin tutkittu alullepanijoista erillisten signaalitransduktioreaktioteiden isäntäsoluissa kohdistaminen kinaasien adaptoriproteiineja , GTPaasit aktiini sitovien ja muiden osallistuvien proteiinien säätelyyn aktiini ristikko. Tässä tarkastelussa kiteytämme viimeaikaiset havainnot miten helikobakteeri
toiminnallisesti vuorovaikutuksessa monimutkaisia ​​signalointiverkon joka ohjaa aktiinisytoskeletonin liikkuvien ja invasiivisen mahalaukun epiteelisolujen.
Avainsanat
Helicobacter pylori
tyypin IV erityssysteemiin CagA aktiinisytoskeletonin Review
jatkuva uudelleenjärjestely ja liikevaihto aktiinisytoskeletonin on perustavanlaatuinen prosessi säätelyssä soluadheesion naapurikennoon soluväliaineen (ECM), fagosytoosia, solun muoto ja muuttoliike. Yleensä aktiini esiintyy soluissa, kuten monomeeriset pallomainen aktiini (G-aktiini) ja rihmamaiset aktiini (F-aktiini), jotka on muodostettu, kun polymerointi G-aktiini monomeerien määritelty suuntaisuus. Laaja valikoima ylävirtaan signalointimolekyylien, mukaan lukien solun adheesiomolekyyli E-kadheriinin, integriinit, komponentit ECM, tai ärsykkeet, kuten tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α) ja lysofosfatidihappo (LPA) tunnetaan lähetyksen solunulkoisia signaaleja solun aktiinitukirankaan mahdollistaa nopean reagoinnin muuttuviin olosuhteisiin (kuvio 1A). Siten remontin aktiinisytoskeletonin arkkitehtuuri riippuu suuri joukko signalointimolekyylien jotka sitoutuvat aktiini sekä porrastaa kokoonpano aktiini verkon (katso [1] kattava yleiskatsaus). Kuva 1 signaalitransduktioteitä säätelyyn osallistuvan aktiinisytoskeletonin. (A) muodostuminen aktiini-riippuvaisten rakenteita, kuten stressi kuituja, paikallisessa tarttumisessa, lamellipodioihin, ja filopodia ohjataan solun pinnan molekyylien välillä E-kadheriinin ja integriinien reseptorit pienten komponenttien (esim
. TNF-α tai LPA), joka mahdollistaa lähetyksen solunulkoisen ärsykkeiden aktiinitukirankaan. Rho GTPaasit RhoA, Rac1, ja Cdc42 ovat keskeisiä tekijöitä säätelyssä aktiinisäikeiden. Rac1 ja Cdc42 aiheuttaa aktiini polymerointi kautta WASP /WAVE perheenjäseniä ja keskeneräisiä pistelytöitä stimuloimalla Arp2 /3 monimutkainen. RhoA säätelee DIA1 /profiliiniin ja ROCK /MLC väyliä edistää polymeroitumisen F-aktiini. (B) Focal adhesions ovat tärkeitä rakenteita yhdistää ECM solunsisäiseen aktiinisytoskeletonille kautta α ja β integriinin heterodimeerejä. Solunulkoisen osan integriinien sitoutuu proteiinien ECM, kun solunsisäinen domeeni rekrytoi erilaisia ​​solunsisäisen signaloinnin (FAK, Src, jne
.) Ja sovittimen proteiinit (taliini, paksilliinin, vinkuliinin tai p130CAS, jne
.) liittämään aktiinitukirankaan.
joukossa aktiini-riippuvaisen solu- prosesseja, tehokas solujen maahanmuutto edellyttää koordinoitua uudelleenjärjestely aktiini ristikon liikkuvia soluissa. Polymerointiin F-aktiini solussa ulokkeet laukaisee muodostumista levymäisen lamellipodioihin ja sauvamainen filopodia työntää vaeltavien solujen [2, 3]. Lisäksi muodostuminen supistuvien rakenteiden kautta vuorovaikutuksen aktiini kanssa myosiinin II vetää solun elin poikki ECM. Nämä prosessit sisältävät monenlaisia ​​aktiini sitovien proteiinien (esim. Cortactin, α-aktiini, fascin, profiliini, filamiini, jne
.), Jotka edistävät aktiinin vakauttamiseen, niputtaminen ja haarautuvia, jotka muodostavat monimutkaisen verkoston. Signalointipolkujen moduloiva aktiini uudelleenjärjestely ovat monimutkaisia ​​ja käsitellyiksi useita erinomaisia ​​arviot [4-6]. Yhteenveto tärkeimmistä havainnoista yksinkertaistetusti mallissa (kuvio 1A), signalointipolkujen aloittaa solupintareseptorien edistää selvä kalvo ulokkeita lähentymässä Rho perhe GTPaasit kuin keskeisiä elementtejä signaalitransduktion. Yksi parhaista tunnettu Rho GTPaasina perheenjäsenten on RhoA säännellä muodostumista stressin kuitujen ja fokaalisen adheesion kokoonpano, kun taas Rae ja Cdc42 joiden päätoimiala liittyy kalvon ruffling ja muodostumista filopodia vastaavasti [4]. Rac1 ja Cdc42 voi aiheuttaa aktiini polymerointi jäsenten kautta Wiskott-Aldrichin oireyhtymä proteiini (WASP) perheen ja WASP-vuorovaikutuksessa proteiinit (keskeneräisiä pistelytöitä). Ampiainen perhe aktiini nukleaatiossa edistää tekijät (NPFs) sisältää WASP, N-WASP ja neljä muotoja WASP verprolin homologista proteiinia (WAVE). Kautta konservoitunut C-terminaalinen domeeni, WASP proteiinit stimuloivat aktiini-sukuiset proteiinit 2/3 (Arp2 /3) kompleksin aktiivisuus nukleoitumaan aktiinisäikeiden ja venyttää niiden vapaa piikkilanka päät. Stressi kuitu kokoonpano ja supistuminen ovat pääasiassa indusoi RhoA [7], kuten edellä mainittiin, joka ohjaa DIA1 /profiliiniin edistää polymeroitumisen F-aktiini [8]. Toinen mekanismi, liittyy Rho-indusoidun Rho-liittyvät seriini /treoniini-kinaasi (ROCK) on tärkeä alavirtavaikuttajainhibiittorit aiheuttaa myosiinin kevytketju (MLC) fosforylaatio [9] (kuvio 1A).
Yleisesti, supistuvien stressi kuidut kiinnittyvät plasman kalvon orastava paikallisia tarttumista, jotka stabiloidaan α ja β integriini heterodimeeriset reseptorit (kuvio 1 B). Bridging ECM aktiinitukirankaan, integriini ektodomeenia suoraan sitoutuu ECM-proteiineja (esim fibronektiini), kun taas intrasellulaarinen domeeni on kytketty aktiinitukirankaan kautta palvelukseen sovittimen ja signaali- proteiinien, mukaan lukien fokaalisen adheesion kinaasi (FAK), vinkuliinin, taliini ja paksilliinin [6]. Aktivoinnin FAK rekrytoi ei-reseptori tyrosiinikinaasin c-Src kohdealalle tarttumista sivustoja, jotta fosfory- muita polttovälin tarttuvuus proteiineja, kuten paksilliini ja p130 Cas johtaa kypsyä paikallisia tarttumista (kuvio 1 B). Eheys ja kypsyminen polttoväli kiinnitysalueisiin sykli välillä kokoonpano on ulokkeita ja purkaminen takareunasta vaeltavia solujen mutta tarkka molekyylitason mekanismeja ei täysin ymmärretä. Tässä tarkastelussa on yhteenveto nykyisten löydösten miten ihmisille syöpää Helicobacter pylori
(H. pylori
) ohjaa isäntäsolun aktiinitukiranka muodostaa stressiä kuituja ja deregulates kiinnitysalueisiin aiheuttavan muutoksia solujen muoto, muuttoliike ja invasiivisen kasvun.
helikobakteeri
indusoi muuttoliike ja invasiivisia kasvua mahalaukun epiteelisolujen
H. pylori
on yksi onnistuneen ihmisen taudinaiheuttaja, joka colonizes mahan limakalvon epiteelin vatsassa noin 50% maailman väestöstä. Saatuun eikä hävittää antibiootit, helikobakteeri
normaalisti poistu koko elinkaaren koska isäntä ei voi tarkastaa infektio. Vain pieni osa 10-15% tartunnan yksilöiden kehittyy vaikeita mahalaukun sairauksia, jotka riippuvat pääasiassa bakteerien ilmaisseet patogeenisten ja virulenssitekijät, ympäristötekijöiden ja yksittäisten geneettinen taipumuksia (esim
. Polymorfismit isäntägeenejä kuten interleukiini-1β (IL 1β), IL-8, IL-10, runt liittyvät geenin 3 (RUNX3), jne
.), jotka voivat vaikuttaa mahalaukun atrofiaa ja karsinogeneesin [10-12]. Useimmat vakavat komplikaatiot ovat tulehdussairauksiin liittyy akuutti ja krooninen gastriitti tai haavaumia mahan ja pohjukaissuolen, joka voi lopulta johtaa limakalvon liittyvässä imukudoksessa (MALT) lymfooma ja mahasyövän [13]. Mukaan sen kyky edistää syövän, helikobakteeri
luokiteltiin WHO luokkana-luokan karsinogeeniksi [14].
H. pylori
patogeneesi on riippuvainen ekspression bakteeri-virulenssitekijöiden [10], joka saattaa liittyä monimutkaisia ​​soluvasteita mahalaukun epiteelisolujen [15, 16]. Vakuoleja Sytotoksiini A (VacA) erittyy monet, elleivät kaikki, helikobakteeri
isolaattien ja saattaa parantaa helikobakteerin
virulenssi vaikka sen pleiotrooppista toimintoja in vivo
. VacA sitoutuu monia pinta tekijöistä, mukaan lukien reseptorin kaltainen proteiinityrosiinifosfataasi alfa- ja beta-(RPTPα ja RPTPβ) esitetään isäntäsoluja ja oton jälkeen, indusoi kalvon anioniselektiivisen kanavien ja huokosten muodostumista, apoptoosin ja valtavat vacuoles isäntäsoluissa [ ,,,0],17]. VacA liittyy edelleen inhibitio T-solu-toiminto sitoutumisen kautta β2-integriinin reseptorin [18, 19]. Toinen tärkeä patogeeninen tekijä on Sytotoksiini liittyvä geeni A (CagA), joka on saanut paljon huomiota, koska sen ilmentyminen liittyy läheisesti Vaikeiden sairauksien in vivo
[20, 21]. CagA
-geeni sijaitsee alueella cag
patogeenisyyssaarekkeen (CAG
PAI) alueen bakteerin kromosomissa, joka koodaa proteiineja, tärkeä rakenteen ja toiminnan erikoistuneissa IV eritystä järjestelmän (T4SS) [22, 23]. Tärkeää on, että on osoitettu, että cag
PAI-proteiinin CAGL edustaa T4SS-pilus liittyvät adhesiini ja α5β1-integriini ilmentyy epiteelisolujen isäntäsolun pinnalla. Sitoutuminen fibronektiinin tekeytyvien Arg-Gly-Asp (RGD) motiivi CAGL molekyylin pi 1 integriini on tarpeen translokoituvat CagA isännän sytoplasmaan [24, 25]. Monet tutkimukset kuvattu, että CagA-positiivisten helikobakteeri
kantoja liittyvät läheisesti kehitystä akuutti gastriitti, pre-neoplastisia ja kasvainleesioksi [26-29]. Aiheuttajaa assosiaatioita CagA ja muodostumista neoplasian osoitettiin Mongolian gerbiilit [30, 31] ja siirtogeenisen hiiren mallia, jossa CagA aiheuttama neoplastisia muutoksia in vivo
[32].
Terveillä henkilöillä, mahalaukun epiteelin edustaa tehokasta ensimmäinen esteet taudinaiheuttajia vastaan, joka on tiiviisti tiivistetty koordinoitu säätely epiteelisolu muoto, polaarisuus, solu-solu- ja solu-matriisi kiinnikkeistä. Samanaikaisesti asuttaminen mahalaukun limaa, helikobakteeri
purkaa Epiteeliesteen toiminto aiheuttaa tulehdusreaktioita ja kasvainmuutoksia riippuvainen helikobakteeri
virulenssitekijät [33]. Tämä voisi helpottaa uudelleenjärjestelyjä aktiinisytoskeletonin keskeisenä mekanismi näissä prosesseissa. Tukevat tätä ehdotusta, H. pylori
indusoi muodostumisen kohoumien ja massiivinen rasitukseen liittyviä säikeitä viljellyissä mahalaukun epiteelisolujen liittyy menetys epiteelin morfologian ja solu-solu kiinnikkeistä johtaa mitogeenisen-invasiivisen sironnan fenotyyppi in vitro
[33, 34], joka muistuttaa kasvutekijän aiheuttaman Epithelial-mesenkymaalitransitioon (EMT). EMT fenotyyppi edellyttää monimutkaista morfogeneettisen ohjelman alulle muutos geenien ilmentymisen, menetys tyypillinen epiteelin ominaisuuksia ja kasvu mesenkymaalisten ominaisuudet [35], joka voitaisiin havaita H. pylori
-colonized soluihin [36]. Aikana EMT, solut menettävät polaarisia, epiteelin luonto ja hankkia erittäin liikkuvia, mesenkymaaliset morfologia. Ensisijaisesti, EMT on määritelty (i) purkamista välisissä liitoksissa, (ii) uudelleenjärjestely aktiinisytoskeletonin solusta-solu- ja solu-matriisi risteyksissä osaksi protrusive ja invasiivisia pseudopodial rakenteiden, kuten aktiini rasitukseen liittyviä säikeitä ja aktiini-riippuvainen uloke solun valejalka, (iii) ja lisäystä solun liikkuvuus. Yleensä nämä prosessit tapahtuvat synkroninen tavalla, mutta toisistaan ​​riippumatta, [35]. Niinpä tehokas helikobakteeri
-välitteisen solujen vaeltamiseen on äärimmäisen monimutkainen koordinoitua joka aloitetaan laajentaminen lamellipodioihin kärjessä solun, kokoonpano uusi keskipiste kiinnitysalueisiin, eritys proteaasien hajota kontakteja ECM tuetaan muodostumista invadopodia, kehittäminen supistuvien voimia ja lopulta purkaminen paikallisessa tarttumisessa johtaa hännän irtoaminen (kuvio 2) [34, 37]. Kuva 2 Malli muuttavia epiteelisolujen. Tehokkaan muuttoliike, epiteelisolujen kehittää uusia aktiini riippuvia ulokkeita, jotka on liitetty ECM kautta äskettäin koottu paikallisia tarttumista (punainen) kärjessä. Eritys proteaasien hajottamaan ECM tarvitaan laajentamaan uloke osaksi ECM muodostaen invadopodia. Häntää, kypsytetty paikallisia tarttumista (harmaa) pura liikkumisen helpottamiseksi solun kehon määriteltyyn suuntaan.
Actin riippuva uloke pseudopodial pinta laajennukset on avaintekijä aikana EMT siirtymiseen liittyvien H.pylorin
-colonized soluja. Patogeenisia Helikobakteeri
kannat aiheuttaa morfogeneettinen ohjelman eri mahalaukun epiteelin solulinjoja joka muistuttaa läheisesti piirteet EMT [36]. CagA-transfektoiduissa soluissa hyökätä läpi soluväliaineen kautta
muodostumisen invasiivisen valejalka [38] osoittaa, että CagA saattavat aiheuttaa EMT mahalaukun syöpäsoluja. Toiminnallisesti nämä rakenteet muistuttavat invasiivisia podosomes tai invadopodia, ja esittävät samanlaista riippuvuutta matriksimetalloproteaaseja (MMP) varten hyökkäystä. Tämän tueksi käsitettä ei-invasiivisia podosomes on osoitettu tulla asteittain korvattu invasiivisia invadopodia EMT (kuva 2) [39].
Adhesion perustuu ajallisesti ja orkestrointi aktiini-polymerointi-ajettu invasiivisia rakenteita [40] on ominaisuus monien fysiologisten ja patologisten tapahtumien. Pelaajat tässä skenaariossa ovat menettelyn ulkopuolelle herkkiä molekyylejä, jotka riippuvat myös integriinin välittämä ulkopuolella-in signa- ja niihin liittyy monia samoja pelaajia (kuten esriinin, Abl, Src, jne
.), Joita tarvitaan H. pylori
indusoimaan solujen invaasio viereisiin kudoksiin [38, 41, 42]. Merkittävä tekijä, joka erottaa invadopodia päässä paikallisessa tarttumisessa on modulaatio solun eritys- koneiston ja polttoväli eritystä ECM-halventavan matriksimetalloproteaaseja (MMP), joka viime kädessä mahdollistavat rikkoo kudoksen rajojen [43]. Mikroskooppitutkimus ominaisuudet ja solunsisäistä dynamiikkaa helikobakteeri
indusoimaan pseudopods ovat edelleen huonosti määritelty, mutta tulevaisuuden tunnistaminen näiden rakenteiden invadopodia liittyviä solujen ulokkeita ei olisi yllätys.
Kuten infektio Caga
positiivisia kantoja H. pylori
on tiukasti liittyy induktion mahalaukun adenokarsinoomaa tavoitteet highjacked mukaan pistetään CagA todennäköisesti ohjaa pseudopod muodostumista ja invaasion tartunnan liikkuvia soluja. Itse asiassa in vitro
tutkimukset ovat osoittaneet, että CagA sitoo Jatkemolekyylin kasvutekijän reseptoria sitoutuneen proteiinin 2 (Grb2) [44], jotka voivat yhdistää Abl: n ja Src-kinaasi-signa- MMP ilmaisun ja invadopodium muodostumisen [45] ja se voi siten edistää paikkakohtaisia ​​muodostumista signaloinnin komplekseja tarvitaan solujen vaeltamiseen ja invasiivisia kasvua. Mielenkiintoista, H. pylori
indusoi MMP-7 on lamellipodioihin liikkuvien solujen, joka on aiheuttanut myös aktivoida RhoA ja Rac [46], mikä viittaa läheinen yhteys ECM hajoamisen, invasiivisia kasvun ja tehokkaan solun liikkuvuus. Aivokuoren tukirankansa toimii välinen yhteys solun ulkopuolelle ja solulimassa, ja on sijoitettu koordinoida solukkosignaalin releet. Se tulee siis mikään yllätys, että solun tukirangan liittyviä aivokuoren proteiineilla on keskeinen rooli helikobakteeri
n aiheuttamaa solujen modulaatio. Limakalvon kaltainen läpäisevä glykoproteiini podoplanin voi myös aiheuttaa EMT, solujen vaeltamiseen ja invasiivisen kasvun rekrytoimalla ERM (Erzin, Radixin, moesiini) -perhe proteiini esriinin, järjestäjä on aivokuoren tukirankansa, että solukalvon. Tämä vuorovaikutus on olennaista aktivointia RhoA /ROCK-reitin podoplanin [47, 48]. H. pylori
infektoiduista mahalaukun epiteelisolujen esriinin tulee defosforyloitiin, jotka voivat olla mukana kehittämisessä ja etäpesäkkeiden H. pylori
aiheuttama mahasyövän [49]. Erzin kaksoisrooli kuin aktiini sitova ja GTPaasia rakennustelineet proteiini edelleen tunnistaa tämän molekyylikompleksiin keskeisenä kohteena ymmärtämiseksi tukirankaproteiinin uudelleenjärjestelyjä, jotka johtavat maahanmuuttoon ja invasiivisia kasvua tartunnan saaneiden epiteelisolujen [49, 50].
Itse asiassa EMT -kuten fenotyyppiä helikobakteeri
infektoiduista epiteelisolujen isäntäsoluja merkitsee muodostumista ulokkeita ja venymä. Pikemminkin valitettavaa, termejä, kuten "sironnan fenotyypin" tai "kolibri fenotyyppiä" yhteydessä helikobakteeri
infektio on laajalti tullut synonyymi "soluelongaatiota" tai "solujen vaeltamiseen. Mielenkiintoista, data keräävät osoittaa, että solujen venymä ja liikkuvuus ovat differentiaalisesti säätelee helikobakteerin
kautta itsenäisen signaalintransduktioreitteihin [51]. Johdonmukaisesti havaittiin, jyrkkä venymä isäntäsolujen riippuu tiukasti CagA injektio [52-54], kun taas helikobakteeri
indusoimaan solun liikkuvuus on CAG
PAI-riippuvainen, mutta pitkälti CagA riippumaton [42, 51 , 55]. Making Näiden huomautusten monimutkaisempia, data alkaa yhä enemmän CagA ja VacA toiminnot vastavaikuttamalla toisiaan joissakin määrityksissä. Mukaisesti tutkimus, jonka erityinen VacA variantit esti CagA riippuvaa soluelongaatiota, CagA vähensi VacA välittämän apoptoosin ja päinvastoin
korostaen häiritsevä toimintojen patogeenisten kertoimiin helikobakteerin
[56, 57] . Lisäksi helikobakteeri
-expressed patogeenisten tekijät saattavat differentiaalisesti vuorovaikutuksessa isäntäsolujen johtaa häiriöihin mahalaukun epiteelin ja tulosta määräävä mahalaukun sairaudet. Rapid isäntäsolun pidentymisen ja muuttoliike ovat erityisen ilmeisiä ihmisen mahasyövän soluja (esim AGS solut) [53, 58, 59], rintasyövän soluja (esim MCF-7-solut) [42, 60], ja alatyyppi koiran munuaisen solulinjassa MDCK [55, 61]. Lievempi ja vähemmän korostunut kehittämistä tämän tyypillisen fenotyyppi havaittiin mahalaukun MKN-1, MKN-28 ja Hs-746T-solujen sisällä alkuvaiheessa helikobakteeri
infektioita [15]. Kannalta solun morfologiset ja junctional muutoksia, vain harvat raportit ensisijaisen mahalaukun epiteelisolujen ovat saatavilla [62, 63]. Tärkeää on, Krüger et ai. osoittivat Helikobakteeri
indusoimaan liikkuvuutta ja kasvua ex vivo
eristetty mahan soluja [63]. Pääsy ensiöparit on rajallinen; siksi on tärkeää tutkia havaittujen solujen molekyylitason mekanismeja in vivo
samoin. Toistaiseksi se on vielä spekulatiivinen jos muutoksia solujen morfologiassa todella edistää helikobakteeri
-associated mahasairauksia, vaikka nämä prosessit todennäköisesti vaikuttaa isännän vasteet vuosikymmenien pysyvien helikobakteeri
infektioita.
Helicobacter pylori
indusoi signaalitransduktioteitä johtaa vapautettu aktiinisytoskeletonille riippumatta CagA
Vaikka on selvää, että H. pylori
indusoi silmiinpistävää solun tukirangan muutoksia epiteelisolujen, tietoa signaalitransduktioreaktioteiden on harvinaista. Seerumin puutteessa solujen, sekä CagA-positiivisia ja CagA-negatiivinen helikobakteeri
kantoja välittämää muodostumista aktiinisäikeiden ja lamellipodial rakenteita [64] mikä aktivointi Rho GTPaasit. Itse asiassa, aktivointi Rac1 ja Cdc42 on osoitettu H. pylori
infektoiduista AGS soluihin [65]. Mikroinjektio toimeton Rac esti aktiinisytoskeletonin uudelleenjärjestelyihin lamellipodial rakenteiden helikobakteeri
-colonized soluihin [64]. Kautta transfektio määräävän-negatiivisten ja katalyyttisesti aktiivisia cDNA rakentaa tai käyttämällä hyvin tunnettu GTPaasia kohdistuvien toksiinien, Crk adaptoriproteiineja, Rac1 ja H-Ras, mutta ei RhoA tai Cdc42 tunnistettiin kriittisiä komponentteja johtaa H. pylori
indusoimaan soluelongaatiota [66]. Yhdenmukainen aktiini polymerointi helikobakteeri
infektoiduista soluista [64], aktivointi Rho GTPaasit tapahtuu riippumatta CagA injektio, mutta ilmeisesti edellytti T4SS laite [65]. Koska CAGL todettiin adhesiini varten α5β1 integriinien joka on koristeltu kärjessä on T4SS mahdollistaa CagA injektio ja β1-integriinin aktivaation [24], on houkuttelevaa spekuloida, että CAGL edustaa lupaava ehdokas stimuloivan Rho GTPaasina aktivoinnissa samoin (kuva 3A). Tätä hypoteesia tukee tällä hetkellä havainto, että CAGL lateksi helmiä stimuloidaan kalvo ruffling kautta
integriinin aktivaatio FAK ja Src [24]. Toinen mahdollinen skenaario esittää on OipA kuin indusoivan tekijän alkaen oipA
mutantteja on raportoitu vähemmän aktivoida FAK oletettavasti riippumatta cag
PAI tai CagA [67]; mutta kokeilut recomplemented oipA
mutantteja vireillä. Kuvio 3 Kaaviokuva CAGL ja CagA välittämä signaalintransduktioreitteihin mukana helikobakteeri indusoimaan solun liikkuvuus ja venymä. (A) helikobakteeri
ilmaisee CAGL kärjessä on T4SS joka sitoutuu suoraan p1 integriinien esitellään mahalaukun epiteelisolujen. Aktivoidut β1-integriini stimuloi FAK ja Src-vaikutuksen alkuvaiheessa helikobakteeri
infektioita. FAK fosforyloi paksilliini tartuttamisen mikä edistää c-Abl-fosforyloitu Crk signalointia, joka voisi vaikuttaa SFK toiminnan kautta
paksilliini tai p130CAS. FAK, SFKs ja Abl-kinaasin aktivaatiota Crk proteiinit voivat säädellä aktiinisytoskeletonin kautta DOCK180 /Rac1 /WAVE /Arp2 /3-reitin edistää epiteelisolujen siirtoa. (B) CAGL-integriinin sitoutuminen johtaa translokaatiota helikobakteerin
patogeeninen tekijä CagA vastaanottavaan sytoplasmaan. CagA nopeasti fosforyloituu kinaasien Src perheen (SKF), ja sitoutuvat suuri määrä isäntäsoluja tekijöiden (X) sen fosforyloidun ja ei-fosforyloitua muotoa. Tyrosiinifosforyloitunutta CagA vuorovaikutuksessa SHP-2 ja Csk inaktivoida FAK ja Src lopulla vaiheissa helikobakteeri
infektio. Vaikka inaktivoituja Src korvataan aktivoidaan Abl kinaasien ylläpitää CagA fosforylaatioon, aktiivinen Src johtaa tyrosiinimäärän defosforylointia Src kohdemolekyylien esriinin, vinkuliini ja cortactin. Cortactin sitten seriini fosforyloituu helikobakteerin
aktivoitujen ERK1 /2 kinaasien, joka ratkaisevasti vaikuttaa soluelongaatiota. Mustat nuolet, helikobakteeri
indusoima suora signalointireitteihin. Katkoviivanuolet, helikobakteeri
indusoimaan tai Src-välitteisen epäsuora signalointireitteihin. Grey nuolet, inaktivoivat signalointireittejä. Punainen nuoli, CagA injektio keskeisenä askeleena sääntelyssä keskipiste kiinnikkeistä. P, fosforyloitu proteiineja. X, isäntäsolun proteiineista.
Β1-integriini /FAK /Src-reitin lähettää signaaleja aktiinitukirankaan kautta
paksilliini tärkeä rakennustelineet proteiini sijaitsee paikallisessa tarttumisessa [34]. H. pylori
infektoiduista soluista aktivoitu FAK fosforyloi tyrosiinia 118 vuonna paksilliini proteiinia (paksilliini Y118), joka oli välttämätön solun liikkuvuus vastauksena helikobakteeri
[68]. Koska fosforyloitu paksilliini Y118 sitoo adaptoriproteiini v-CRK sarkoomaviruksen CT10 onkogeenin homologi (Crk) vastauksena soluadheesion, verihiutaleiden kasvutekijä (PDGF) tai angiotensiini II: n [69], H. pylori
- laukeaa paksilliini Y118 fosforylaation voi myös toimia ylävirtaan aktivaation Crk /DOCK180 (dedicator on sytokineesin) /Rac1 /WAVE /Arp2 /3 signaalitransduktioreitin H. pylori
infektoiduista soluja, jotka on havaittu toisessa tutkimuksessa (kuvio 3A) [70]. Vaihtoehtoisesti Helikobakteeri
indusoimaan Src toiminta voisi aktivoida p130 Cas johtaa rekrytointi Crk monimutkainen; kuitenkin olemassa osallistuminen p130 Cas vuonna helikobakteeri
-välitteisen cytoskeletal uudelleenjärjestely vielä osoitettava (kuvio 3A).
asetus CagA välittämän isäntäsolun venymään
Helikobakteeri
aiheuttama muutoksia solujen morfologia hallitsevat voimakkaasti venymään epiteelisolujen johon liittyy aktiivinen säätää sekä aktiinisytoskeletonin ja paikallisia tarttumista. Yksisoluiset analyysissä todettiin, että H. pylori
-riippuvaisella soluelongaatiota saattaa välittyä vapautuneilla paikallisia tarttumista sijaan aktiinisytoskeletonin uudelleenjärjestelyn. Stabiloitu paikallisia tarttumista aiheuttaa vika solussa takaisinveto johtaen vahvojen pidon voimien liikkuvia helikobakteeri
infektoiduista soluista [52]. CagA lisää fosforylaation ja myöhempää aktivointia myosiinikevytketjua (MLC) on Drosophila malli [71]. Samanaikainen mispatterning MLC johtaa soluelongaatiota takia takaisinveto epäonnistumisen ja häiriöitä epiteelin morfologia ja eheyden. Perustuu fosfo-proteomiikka analyysi aktiini-sitovan proteiinin verisuonia laajentavan stimuloiman fosfoproteiini (VASP) tunnistettiin, joka yhteistyössä paikallistaa paikallisia tarttumista H.pylorin
infektoiduista soluista [72]. Down-säätely VASP ilmaisun ja eston VASP fosforylaation estetty soluelongaatiota vastauksena Helikobakteeri
, mutta sitä ei tutkittu, onko fosforyloidun VASP häirinnyt purkaminen paikallisessa tarttumisessa [72].
Merkitys paikallisessa tarttumisessa edistämisessä soluelongaatiota on korostanut havainto, että β1 integriini välittämää injektio CagA on tärkeä parhaillaan soluelongaatiota [24]. Kun translokaatio, CagA paikallistaa klo sisäkalvon tartunnan saaneiden solujen, jossa se fosforyloituu nopeasti, että ei-reseptorityrosiinikinaaseilla c-Src, Fyn, Lyn ja Kyllä Src-ryhmän kinaasien (SFK) [73, 74]. Fosforylaatiopaikat olivat paikallisia on Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala-sekvenssi (EPIYA motiivi), joka esiintyy eri 1-5 toistoja, nimittäin EPIYA-A, EPIYA-B, EPIYA-C Länsi helikobakteeri
isolaattien ja EPIYA-A, EPIYA-B, EPIYA-D Itä-Aasian kantoja [75, 76]. Src-välitteinen CagA fosforylaation (CagA PY) seuraa nopea inaktivoituminen Src-kinaasiaktiivisuutta, laukaisee sitoutumisen CagA: n C-terminaalisen Src (Csk) (kuvio 3B) [54, 58]. Src inaktivaatio johtaa sitten defosforyloitumista Src kohdeproteiinien, kuten vinkuliinin, esriinin ja cortactin [49, 54, 77]. Itse asiassa tyrosiinin fosforylaatiota CagA PY yhdessä defosforyloitumista SFKs ja niiden kohde- molekyylit ovat tärkeitä parhaillaan sääntelyn aktiinisytoskeletonin ja paikallisia tarttumista joka edistää voimakkaasti morfologiset muutokset H. pylori
- infektoituneita soluja (kuvio 3B).
Toinen tärkeä molekyyli H. pylori
stimuloduista soluelongaatiota on SHP-2 (src homologia 2 domain tyrosiinifosfataasin) (kuvio 3B). Analyysi ektooppisesti ilmaisi CagA ja isogeenisistä fosforylaatio-mutantteja paljasti, että CagA PY suoraan sitoutuu SHP-2, joka lisännyt fosfataasiaktiivisuus of SHP-2 [78, 79]. CagA /SHP-2 kompleksi on havaittu myös mahalaukun limakalvon H.pylorin
positiivisia potilaita, joilla gastriitti ja alkuvaiheessa mahasyöpä [80]. Aktivointi SHP-2 fosfataasiaktiivisuus on näin ollen todettu inaktivoivan FAK soluissa, jotka ektooppisesti ilmentävät CagA [81]. Toisin kuin aktivoitu FAK: lla, defosforyloitiin FAK ei voida paikallistaa paikallisessa tarttumisessa, joka saattaa tuetaan pitkänomaisen solun fenotyyppi. Vastoin Tämän havainnon CAGL ja OipA aktivoi FAK vuonna helikobakteeri
infektoiduista soluista [24, 67]. Äskettäin uusi toiminnallinen muoto cortactin kerrottiin, vielä mikä korostaa cortactin kriittiseksi välittäjänä signaalitransduktioreitteihin vuonna helikobakteeri
infektoiduista isäntäsoluja (kuvio 3B). Sen jälkeen Src-välitteisen tyrosiini defosforylaatiosta, cortactin fosforyloituu seriinin 405 (cortactin S405). Fosforyloituu cortactin S405 voimakkaasti sitoutuu ja aktivoi FAK. Cortactin S405 fosforylaatio välitti ERK1 /2-kinaasien ja voima ansa aktivoituu FAK johtaa häiriintynyt liikevaihdon paikallisessa tarttumisessa (kuvio 3B) [82]. Tämä on yksi ensimmäisistä määriteltyjen mekanismien miksi aktivointi mitogeenisen-aktivoitua proteiini (MAP) kinaasien kautta Rap1 GTPaasit [83], tai proteiinikinaasien C (PKCS) [84] vasteena H. pylori
infektioita voi osaltaan edistää solujen venymä [61, 70, 82].
toisin defosforyloitiin SFK aminohapoista, fosforylaatio CagA PY on voimakkaasti yllä aktivoitu Abl kinaasien jälkeen inaktivaatio Src [60, 85]. Abl kinaasien ylläpitää CagA PY fosforylaatiota ja CagA PY riippuvia loppupään vaikutuksia, jotka eivät ole vielä täysin ymmärretty. Mielenkiintoista, todettiin, että transfektoidut Aasian-tyyppinen CagA aiheuttama merkittävästi vahvempi vaikutuksia rotan solujen kasvuun kuin Länsi CagA [86], jotka ovat ilmeisesti johtuvat eri EPIYA motiiveja ja niiden sitoutumista sukua SHP-2 [75]. Koska ei ole selvää, jos Src ja Abl kinaasien mieluummin eri EPIYA motiiveja tai ilmaisevan samanlaista fosforylaatio samankaltaisuus edelleen analyysit ovat tarpeen tutkia SFK ja Abl kinaasi välittämän CagA fosforylaation.
Aktivoitu c-Abl siten myös fosforyloi Crk adaptoriproteiineja [ ,,,0],60, 85], jonka on raportoitu olevan vuorovaikutuksessa CagA PY [70] yhdistää suuri CagA PY palvelukseen proteiini monimutkainen signaalintransduktioreitteihin kohti aktiinisytoskeletonin (kuvio 3B). Monipuolinen, mutta koordinoi signaalintransduktioreitteihin lähentymässä CagA PY tärkeänä keskeinen avain molekyylin helikobakteeri
-välitteisen solujen vaeltamiseen [76]. Rinnalla SHP-2 ensimmäisenä tunnistettu sitova kumppani CagA [78], paljon enemmän sitovia kumppaneita fosforyloidun ja ei-fosforyloitua CagA on todettu viime vuosina myös par1 /MARK, c-Met, PLCγ (fosfolipaasi C gamma), ZO-1 (Zonula occludens-1), Csk (c-Src-tyrosiinikinaasin
), Gab1 (Grb liittyvä sideaine 1
), Crk (cdc2 liittyvät proteiinikinaasi
) proteiinit, Grb2 ja soluadheesion proteiini E-kadheriinin [10, 33]. Se on vielä epäselvää, onko yksi CagA molekyyli voi sitoutua useampaan kuin yhteen vuorovaikutusta kumppani samanaikaisesti. Mutta useimmat näistä tunnistettu sitovia proteiineja voitiin osoittaa, että niillä on rooli induktion helikobakteerin
-riippuvaisella scatter fenotyypin.
Johtopäätökset
Infektio mahalaukun epiteelisolujen kanssa H. pylori vitro
indusoi voimakkaan liikkuvuuteen vastaus; kuitenkin, meidän nykyinen ymmärrystä monimutkaisen molekyylimekanismin osallistua tämän fenotyypin on vielä alkeellinen ymmärretty. Vaikka tiedot ovat jatkuvassa kasvussa osoittaa, että α5β1-integriini /CagA signalointi on osallisena vakauttamiseen polttoväli tarttuvuus takana liikkuvia solu, on epäselvää, miten nämä prosessit voidaan erottaa solu- mekanismeista stimuloiva kokoonpanoon orastavan paikallisessa tarttumisessa ja uudelleen järjestelyn aktiinisytoskeletonin kärjessä. Siksi lisätutkimukset ovat tarpeen tutkia signaalintransduktioreitteihin kontrolloida näitä paikallisesti rajatut alueet helikobakteeri
infektoituneen isännän soluihin in vitro
sekä in vivo
, mikä saattaa olla vaikutusta fysiologista tasapainoa ja eheyttä

• Vedettynä ARTIKLA: Yhteinen havaitseminen ERCC1, TUBB3, ja TYMS ohjauksen valinta dosetakselia, 5-fluorourasiili ja sisplatiini (DDP) yksittäiset kemoterapiaa pitkälle mahasyöpäpotilaista
• Vertailu kasvien jota käytetään ihon ja vatsavaivojen Trinidad ja Tobago Aasian ethnomedicine