Slike z visoko ločljivostjo ponujajo namige za izboljšanje zasnove zdravil proti slabosti

Nova študija z uporabo posebne vrste elektronskega mikroskopa, ki uporablja vzorce, ohlajene na izjemno nizke temperature, zagotavlja ključne informacije za razvijalce zdravil, ki želijo zmanjšati slabost in bruhanje pri zdravljenju raka. Objavljeno v Nature Communications , študija ponuja vpogled v to, kako se široko uporabljena zdravila proti slabosti vežejo na ciljno beljakovino v prebavilih. Slike visoke ločljivosti, pridobljene s to metodo, zagotavljajo ključne podrobnosti o tem, kako se zdravila pritrdijo v vezni žep na beljakovinah, in ponujajo namige o tem, kako bi lahko izboljšali njihovo zasnovo.

Študija se je osredotočila na posebno skupino zdravil, ki se uporabljajo za obvladovanje slabosti, bruhanje, in sindrom razdražljivega črevesja, imenovani setroni. Setroni se na splošno dobro prenašajo, vendar se nekateri bolniki z rakom nanje ne odzovejo, je pojasnil vodja študije Sudha Chakrapani, Doktor znanosti, izredni profesor fiziologije in biofizike na Medicinski fakulteti Univerze Case Western Reserve.

"Bolniki z rakom, ki imajo pozneje bruhanje v načrtih zdravljenja- pozna bruhanje- se ne odzivajo na setrone, "Je dejal Chakrapani." Obstaja stalna potreba po boljših zdravilih. "Izboljšanje zdravil je zaustavljeno zaradi pomanjkanja modelov, ki bi natančno pokazali, kako se zdravila, kot so setroni, vežejo na ciljno beljakovino v telesu-receptor za serotonin (3). natančen model, razvijalci zdravil niso mogli natančno razumeti, kateri elementi interakcij setron-receptorji so najpomembnejši, in kako jih izboljšati.

Nova študija ponuja slike z najvišjo ločljivostjo setrona, ki se je usedel v vezni žep receptorja za serotonin (3). Raziskovalci so spremljali interakcije med receptorji in zdravili, na manj kot milijardni del metra; s krio-elektronskim mikroskopom. Krio-elektronska mikroskopija (krio-EM) je šele pred kratkim postala na voljo za majhne beljakovinske tarče in je bila v središču Nobelove nagrade za kemijo leta 2017.

Slike Cryo-EM so pokazale, da setroni uporabljajo isto mesto pritrditve kot naravni vezavni partner receptorja v telesu, serotonin, a vzemite nekoliko drugačen "položaj", ki rahlo spremeni obliko receptorja. Razlike so raziskovalcem pomagale zgraditi natančnejši model delovanja setronov na molekularni ravni.

Je rekel Sandip Basak, prvi avtor prispevka:

V preteklosti, nismo imeli zaupanja, da bi zdravilo oblikovali v žepu za vezavo. Zdaj lahko natančno to storimo. Z simulacijo molekularne dinamike lahko opazujemo tudi premikanje zdravila v žepu. "

Chakrapani je v sodelovanju s kolegi na gori Sinaj odkril najbolj stabilne interakcije med setroni in serotoninskimi receptorji. Ekipa je gledala, kako se setroni zvijajo in obračajo v žepu, razkrivanje ključnih delov zdravila in receptorja, ki so potrebni za tesno povezavo. Nato so mutirali ključne dele, ki je odpravil afiniteto setronov za serotoninske receptorje. Skupaj, poskusi so pomagali razkriti, kateri deli setronov in serotoninskih receptorjev so najpomembnejši, in bi bilo najbolj obetavno za terapevtsko izboljšanje.

"Prepoznavanje zavezujočega žepa in najpomembnejših interakcij, in usmerjenost zdravila v vezni žep, postavlja temelje za oblikovanje učinkovitejših zdravil, "je dejala Yvonne Gicheru, ki je prvi avtor tega prispevka.

Slike v visoki ločljivosti so bile zbrane na krio-elektronskem mikroskopu Titan Krios v sodelovanju s kolegi na Univerzi Stanford. Namestitev prvega mikroskopa Titan Krios v krio-EM jedro tukaj v Case Western Reserve je pravkar končana in je zdaj eden od dveh operativnih mikroskopov v severovzhodnem Ohiu.

Študija je sledila dvema drugim iz laboratorija Chakrapani-oba objavljena v zadnjem letu. Prvi, tudi v Nature Communications , je prvič razkril celotno strukturo receptorja za serotonin. Podatki so bili podlaga za nadaljnje Narava publikacijo, ki je natančno pokazala, kako serotonin fizično aktivira svoj receptor. Naslednji, Chakrapani se namerava poglobiti v specifične molekularne interakcije med novimi molekulami zdravil setron in receptorji za serotonin.

• Zgodnja izpostavljenost domačim živalim lahko privede do močnega razvoja imunskega sistema
• Mikrobna spojina v črevesju dojenčka poveča alergijo,