Le immagini ad alta risoluzione offrono indizi per migliorare la progettazione dei farmaci antinausea

Un nuovo studio che utilizza uno speciale tipo di microscopio elettronico utilizzando campioni raffreddati a temperature estremamente basse fornisce informazioni fondamentali per gli sviluppatori di farmaci che cercano di ridurre la nausea e il vomito effetti collaterali dei trattamenti contro il cancro. Pubblicato in Comunicazioni sulla natura , lo studio offre uno sguardo su come i farmaci antinausea ampiamente utilizzati si attaccano alla loro proteina bersaglio nel tratto gastrointestinale. Le immagini ad alta risoluzione ottenute con questo metodo forniscono dettagli chiave su come i farmaci si attaccano a una tasca di legame sulla proteina e offrono indizi su come il loro design potrebbe essere migliorato.

Lo studio si è concentrato su una specifica classe di farmaci usati per gestire la nausea, vomito, e sindrome dell'intestino irritabile, chiamati setron. I setroni sono generalmente ben tollerati, ma alcuni malati di cancro non rispondono a loro, ha spiegato il capo dello studio Sudha Chakrapani, dottorato di ricerca, professore associato di fisiologia e biofisica presso la Case Western Reserve University School of Medicine.

"I malati di cancro che vomitano più tardi nei loro piani di trattamento - vomito ritardato - non tendono a rispondere ai setron, "Ha detto Chakrapani. "C'è un bisogno costante di farmaci migliori". Il miglioramento dei farmaci è stato bloccato dalla mancanza di modelli che mostrano esattamente come farmaci come i setron si attaccano alla loro proteina bersaglio nel corpo, il recettore della serotonina (3). Senza un modello preciso, gli sviluppatori di farmaci non sono stati in grado di capire esattamente quali elementi delle interazioni recettore-setrone sono più importanti, e come valorizzarli.

Il nuovo studio fornisce le immagini a più alta risoluzione fino ad oggi di un setrone che si deposita all'interno della tasca di legame di un recettore della serotonina (3). I ricercatori hanno monitorato le interazioni recettore-farmaco, a meno di un miliardesimo di metro; utilizzando un microscopio crioelettronico. La microscopia crioelettronica (crio-EM) è diventata disponibile solo di recente per piccoli bersagli proteici ed è stata al centro del premio Nobel 2017 per la chimica.

Le immagini Cryo-EM hanno rivelato che i setroni utilizzano lo stesso sito di attacco del partner naturale di legame del recettore nel corpo, serotonina, ma prendi una "posa" leggermente diversa che cambia leggermente la forma del recettore. Le differenze hanno aiutato i ricercatori a costruire un modello più preciso di come funzionano i setron a livello molecolare.

Disse Sandip Basak, co-primo autore dell'articolo:

Nel passato, non avevamo la sicurezza di modellare il farmaco nella sua tasca vincolante. Ora possiamo fare proprio questo. Possiamo anche osservare il movimento del farmaco nella tasca utilizzando simulazioni di dinamica molecolare".

Chakrapani ha collaborato con i colleghi del Monte Sinai per identificare le interazioni più stabili tra i setron ei recettori della serotonina. La squadra ha guardato mentre i setron si contorcevano e si rigiravano nella tasca, rivelando porzioni chiave del farmaco e del recettore necessari per una stretta connessione. Hanno poi mutato le parti chiave, che ha eliminato l'affinità dei setron per i recettori della serotonina. Insieme, gli esperimenti hanno aiutato a rivelare quali porzioni di setron e recettori della serotonina sono più importanti, e potrebbe essere più promettente da migliorare dal punto di vista terapeutico.

"Identificare la tasca di rilegatura e le interazioni più importanti, e l'orientamento del farmaco nella tasca di legame, pone le basi per la progettazione di farmaci che saranno più efficienti, " disse Yvonne Gicheru, che è un co-primo autore della carta.

Le immagini ad alta risoluzione sono state raccolte su un microscopio crioelettronico Titan Krios in collaborazione con i colleghi della Stanford University. L'installazione del primo microscopio Titan Krios al cryo-EM Core qui a Case Western Reserve è stata appena completata ed è ora uno dei due microscopi operativi nel nord-est dell'Ohio.

Lo studio arriva sulle code di altri due del laboratorio Chakrapani, entrambi pubblicati lo scorso anno. Il primo, anche in Comunicazioni sulla natura , ha rivelato per la prima volta la struttura completa del recettore della serotonina. I dati hanno fornito le basi per un successivo Natura pubblicazione che mostrava esattamente come la serotonina attiva fisicamente il suo recettore. Prossimo, Chakrapani ha in programma di approfondire le interazioni molecolari specifiche tra le nuove molecole di farmaci setroni e i recettori della serotonina.

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