El estudio se centró en una clase específica de medicamentos que se utilizan para controlar las náuseas, vómitos y síndrome del intestino irritable, llamados setrones. Los setrones generalmente son bien tolerados, pero algunos pacientes con cáncer no responden a ellos, explicó el líder del estudio Sudha Chakrapani, Doctor, profesor asociado de fisiología y biofísica en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve.
"Los pacientes con cáncer que tienen vómitos más adelante en sus planes de tratamiento (vómito tardío) no tienden a responder a los setrones, Chakrapani dijo. "Hay una necesidad constante de mejores medicamentos". La mejora de los medicamentos se ha estancado por la falta de modelos que muestren exactamente cómo los medicamentos como los setrones se adhieren a su proteína objetivo en el cuerpo, el receptor de serotonina (3). modelo preciso, los desarrolladores de fármacos no han podido comprender exactamente qué elementos de las interacciones setrón-receptor son más importantes, y cómo mejorarlos.
El nuevo estudio proporciona las imágenes de mayor resolución hasta la fecha de un setrón asentado dentro del bolsillo de unión de un receptor de serotonina (3). Los investigadores rastrearon las interacciones receptor-fármaco, a menos de una mil millonésima parte de un metro; utilizando un microscopio crioelectrónico. La microscopía crioelectrónica (crio-EM) solo ha estado disponible recientemente para objetivos de proteínas pequeñas y fue el tema central del premio Nobel de química de 2017.
Las imágenes de Cryo-EM revelaron que los setrones usan el mismo sitio de unión que el socio de unión natural del receptor en el cuerpo, serotonina pero adopte una "pose" ligeramente diferente que cambie ligeramente la forma del receptor. Las diferencias ayudaron a los investigadores a construir un modelo más preciso de cómo funcionan los setrones a nivel molecular.
Dijo Sandip Basak, co-primer autor del artículo:
En el pasado, no teníamos la confianza para modelar la droga en su bolsillo de encuadernación. Ahora podemos hacer precisamente eso. También podemos observar cómo se mueve el fármaco en el bolsillo mediante simulaciones de dinámica molecular ".
Chakrapani colaboró con colegas de Mt. Sinai para identificar las interacciones más estables entre los setrones y los receptores de serotonina. El equipo vio como los setrones giraban y giraban en el bolsillo, revelando porciones clave del fármaco y el receptor que se requieren para una conexión estrecha. Luego mutaron las partes clave, que eliminó la afinidad de los setrones por los receptores de serotonina. Juntos, los experimentos ayudaron a revelar qué porciones de setrones y receptores de serotonina son más importantes, y podría ser más prometedor para mejorar terapéuticamente.
"Identificar el bolsillo de encuadernación y las interacciones más importantes, y la orientación del fármaco en el bolsillo de unión, sienta las bases para diseñar medicamentos que vayan a ser más eficientes, "dijo Yvonne Gicheru, quien es co-primer autor del artículo.
Las imágenes de alta resolución se recogieron en un microscopio crioelectrónico Titan Krios en colaboración con colegas de la Universidad de Stanford. La instalación del primer microscopio Titan Krios en el Cryo-EM Core aquí en Case Western Reserve acaba de completarse y ahora es uno de los dos microscopios operativos en el noreste de Ohio.
El estudio viene a raíz de otros dos del laboratorio Chakrapani, ambos publicados el año pasado. El primero, También en Comunicaciones de la naturaleza , reveló la estructura completa del receptor de serotonina por primera vez. Los datos proporcionaron una base para una posterior Naturaleza publicación que mostraba exactamente cómo la serotonina activa físicamente su receptor. Próximo, Chakrapani planea profundizar en las interacciones moleculares específicas entre las nuevas moléculas de fármaco setron y los receptores de serotonina.
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