O estudo se concentrou em uma classe específica de drogas usadas para controlar a náusea, vômito, e síndrome do intestino irritável, chamados setrons. Setrons são geralmente bem tolerados, mas alguns pacientes com câncer não respondem a eles, explicou o líder do estudo Sudha Chakrapani, PhD, professor associado de fisiologia e biofísica na Case Western Reserve University School of Medicine.
"Pacientes com câncer que apresentam vômitos mais tarde em seus planos de tratamento - vômito retardado - não tendem a responder aos setrons, "Chakrapani disse." Há uma necessidade constante de medicamentos melhores. "A melhoria dos medicamentos foi paralisada pela falta de modelos que mostrassem exatamente como medicamentos como os setrons se ligam a sua proteína-alvo no corpo - o receptor de serotonina (3). Sem um modelo preciso, os desenvolvedores de drogas não conseguiram entender exatamente quais elementos das interações setron-receptor são mais importantes, e como melhorá-los.
O novo estudo fornece as imagens de mais alta resolução até o momento de um setron se acomodando dentro da bolsa de ligação de um receptor de serotonina (3). Os pesquisadores rastrearam as interações receptor-medicamento, para menos de um bilionésimo de um metro; usando um microscópio crioeletrônico. A microscopia crioeletrônica (crio-EM) só recentemente se tornou disponível para alvos de proteínas pequenas e foi o foco do prêmio Nobel de química de 2017.
Imagens Cryo-EM revelaram que os setrons usam o mesmo local de fixação que o parceiro de ligação natural do receptor no corpo, serotonina, mas faça uma "pose" ligeiramente diferente, que mude ligeiramente a forma do receptor. As diferenças ajudaram os pesquisadores a construir um modelo mais preciso de como os setrons funcionam em nível molecular.
Disse Sandip Basak, co-primeiro autor no artigo:
No passado, não tínhamos confiança para modelar a droga em seu bolso de ligação. Agora podemos fazer exatamente isso. Também podemos observar o movimento da droga no bolso usando simulações de dinâmica molecular. "
Chakrapani colaborou com colegas do Monte Sinai para identificar as interações mais estáveis entre setrons e receptores de serotonina. A equipe assistiu enquanto setrons giravam e giravam no bolso, revelando porções-chave da droga e do receptor que são necessários para uma conexão firme. Eles então alteraram as partes principais, que eliminou a afinidade dos setrons para os receptores de serotonina. Juntos, os experimentos ajudaram a revelar quais porções de setrons e receptores de serotonina são mais importantes, e pode ser mais promissor para melhorar terapeuticamente.
"Identificando o bolso de ligação e as interações que são mais importantes, e a orientação da droga na bolsa de ligação, estabelece a base para o desenvolvimento de medicamentos que serão mais eficientes, "disse Yvonne Gicheru, quem é o co-primeiro autor do artigo.
As imagens de alta resolução foram coletadas em um microscópio crioeletrônico Titan Krios em colaboração com colegas da Universidade de Stanford. A instalação do primeiro microscópio Titan Krios no cryo-EM Core aqui na Case Western Reserve acaba de ser concluída e agora é um dos dois microscópios operacionais no nordeste de Ohio.
O estudo vem na cola de dois outros fora do laboratório Chakrapani, ambos publicados no ano passado. O primeiro, também em Nature Communications , revelou a estrutura completa do receptor de serotonina pela primeira vez. Os dados forneceram uma base para um subsequente Natureza publicação que mostrou exatamente como a serotonina ativa fisicamente seu receptor. Próximo, Chakrapani planeja se aprofundar em interações moleculares específicas entre novas moléculas de drogas de setron e receptores de serotonina.
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