De studie richtte zich op een specifieke klasse geneesmiddelen die worden gebruikt om misselijkheid te beheersen, braken, en het prikkelbare darm syndroom, setrons genoemd. Setrons worden over het algemeen goed verdragen, maar sommige kankerpatiënten reageren er niet op, verklaarde studieleider Sudha Chakrapani, doctoraat, universitair hoofddocent fysiologie en biofysica aan de Case Western Reserve University School of Medicine.
"Kankerpatiënten die later in hun behandelplannen moeten braken - vertraagd braken - reageren niet vaak op setrons, Chakrapani zei. "Er is een constante behoefte aan betere medicijnen." De verbetering van medicijnen is tot stilstand gekomen door een gebrek aan modellen die precies laten zien hoe medicijnen zoals setrons zich hechten aan hun doeleiwit in het lichaam - de serotonine (3) -receptor. nauwkeurig model, geneesmiddelontwikkelaars hebben niet precies kunnen begrijpen welke elementen van setron-receptorinteracties het belangrijkst zijn, en hoe je ze kunt versterken.
De nieuwe studie biedt tot nu toe beelden met de hoogste resolutie van een setron dat zich nestelt in de bindingsholte van een serotonine (3) -receptor. Onderzoekers volgden de interacties tussen receptoren en geneesmiddelen, tot minder dan een miljardste van een meter, met behulp van een cryo-elektronenmicroscoop. Cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) is pas sinds kort beschikbaar voor kleine eiwitdoelen en stond in 2017 centraal bij de Nobelprijs voor scheikunde.
Cryo-EM-beelden onthulden dat setrons dezelfde aanhechtingsplaats gebruiken als de natuurlijke bindingspartner van de receptor in het lichaam, serotonine, maar neem een iets andere "pose" die de vorm van de receptor enigszins verandert. De verschillen hielpen de onderzoekers om een nauwkeuriger model te bouwen van hoe setrons op moleculair niveau werken.
Zei Sandip Basak, co-eerste auteur op het papier:
Vroeger, we hadden niet het vertrouwen om het medicijn in zijn bindende zak te modelleren. Dat kunnen we nu precies doen. We kunnen het medicijn ook in de zak zien bewegen met behulp van moleculaire dynamische simulaties."
Chakrapani werkte samen met collega's op de berg Sinaï om de meest stabiele interacties tussen setrons en serotoninereceptoren te identificeren. Het team keek toe hoe setrons in de zak draaiden en draaiden, het onthullen van belangrijke delen van het medicijn en de receptor die nodig zijn voor een hechte verbinding. Vervolgens muteerden ze de belangrijkste delen, die de affiniteit van setrons voor de serotoninereceptoren elimineerde. Samen, de experimenten hielpen onthullen welke delen van setrons en serotoninereceptoren het belangrijkst zijn, en is wellicht het meest veelbelovend om therapeutisch te verbeteren.
"Het identificeren van de bindingszak en de interacties die het belangrijkst zijn, en de oriëntatie van het medicijn in de bindingszak, legt de basis voor het ontwerpen van medicijnen die efficiënter zullen zijn, " zei Yvonne Gicheru, wie is een co-eerste auteur op het papier.
De afbeeldingen met hoge resolutie werden verzameld op een Titan Krios cryo-elektronenmicroscoop in samenwerking met collega's van Stanford University. De installatie van de eerste Titan Krios-microscoop in de cryo-EM Core hier in Case Western Reserve is zojuist voltooid en is nu een van de twee operationele microscopen in het noordoosten van Ohio.
De studie komt op de staart van twee anderen uit het Chakrapani-laboratorium - beide gepubliceerd in het afgelopen jaar. De eerste, ook in Natuurcommunicatie , onthulde voor het eerst de volledige serotoninereceptorstructuur. De gegevens vormden de basis voor een volgende Natuur publicatie die precies liet zien hoe serotonine zijn receptor fysiek activeert. Volgende, Chakrapani is van plan zich te verdiepen in specifieke moleculaire interacties tussen nieuwe setron-geneesmiddelmoleculen en serotoninereceptoren.
Kankerstof van gewone darmmicrobe
Toenemende risico's voor biologische verdediging van synthetische biologie
Een type darmbacteriën kan het risico op darmkanker verhogen
Strategische voorbereiding van de pediatrische gezondheidszorg voor de tweede golf van de COVID-19-pandemie
Metformine kan een lekkende darm helpen
Dieet en voeding beïnvloeden het microbioom in het colonslijmvlies
Uit grote studie blijkt dat SARS-CoV-2 viral load het laagst is bij kinderen
Een tot nadenken stemmende nieuwe studie door onderzoekers in Nederland bevestigt de hypothese dat voor ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectie, hogere leeftijd wordt
Vrouwen geboren met een keizersnede hebben een groter risico op obesitas en diabetes
Een nieuwe studie gepubliceerd in het open-access tijdschrift JAMA-netwerk geopend in april 2020 suggereert dat vrouwen die zijn geboren via een keizersnede een hoger risico lopen op het ontwikkelen
Nanotechnologie en COVID-19 diagnose en behandeling
De ontwikkeling van nano-biosensoren en op nanodeeltjes gebaseerde vaccins en medicijnen heeft een nieuwe weg geopend naar een beter beheer van de pandemie van de coronavirusziekte 2019 (COVID-19). In