L'étude s'est concentrée sur une classe spécifique de médicaments utilisés pour gérer les nausées, vomissement, et le syndrome du côlon irritable, appelés sétrons. Les sétrons sont généralement bien tolérés, mais certains patients cancéreux n'y répondent pas, a expliqué Sudha Chakrapani, responsable de l'étude, Doctorat, professeur agrégé de physiologie et de biophysique à la Case Western Reserve University School of Medicine.
"Les patients cancéreux qui vomissent plus tard dans leur plan de traitement - vomissements retardés - n'ont pas tendance à répondre aux sétrons, " a déclaré Chakrapani. " Il y a un besoin constant de meilleurs médicaments. " L'amélioration des médicaments a été bloquée par un manque de modèles montrant exactement comment les médicaments comme les sétrons se fixent à leur protéine cible dans le corps - le récepteur de la sérotonine (3). Sans un modèle précis, les développeurs de médicaments ont été incapables de comprendre exactement quels éléments des interactions sétron-récepteur sont les plus importants, et comment les améliorer.
La nouvelle étude fournit les images à la plus haute résolution à ce jour d'un sétron se déposant à l'intérieur de la poche de liaison d'un récepteur de la sérotonine (3). Les chercheurs ont suivi les interactions récepteur-médicament, à moins d'un milliardième de mètre ; à l'aide d'un microscope cryoélectronique. La microscopie cryoélectronique (cryo-EM) n'est disponible que récemment pour les petites cibles protéiques et a fait l'objet du prix Nobel de chimie 2017.
Les images cryo-EM ont révélé que les sétrons utilisent le même site de fixation que le partenaire de liaison naturel du récepteur dans le corps, sérotonine, mais prenez une « pose » légèrement différente qui modifie légèrement la forme du récepteur. Les différences ont aidé les chercheurs à construire un modèle plus précis du fonctionnement des sétrons au niveau moléculaire.
a dit Sandip Basak, co-premier auteur de l'article :
Autrefois, nous n'avions pas la confiance nécessaire pour modéliser le médicament dans sa poche de reliure. Maintenant, nous pouvons précisément le faire. Nous pouvons également observer le mouvement du médicament dans la poche à l'aide de simulations de dynamique moléculaire. »
Chakrapani a collaboré avec des collègues du mont Sinaï pour identifier les interactions les plus stables entre les sétrons et les récepteurs de la sérotonine. L'équipe a regardé les setrons se tordre et se retourner dans la poche, révélant des parties clés du médicament et du récepteur qui sont nécessaires pour une connexion étroite. Ils ont ensuite muté les parties clés, ce qui a éliminé l'affinité des sétrons pour les récepteurs de la sérotonine. Ensemble, les expériences ont permis de révéler quelles portions des sétrons et des récepteurs de la sérotonine sont les plus importantes, et pourrait être le plus prometteur pour améliorer thérapeutiquement.
"Identifier la poche de reliure et les interactions les plus importantes, et l'orientation du médicament dans la poche de reliure, pose les bases de la conception de médicaments qui seront plus efficaces, " dit Yvonne Gicheru, qui est co-premier auteur de l'article.
Les images haute résolution ont été collectées sur un microscope cryoélectronique Titan Krios en collaboration avec des collègues de l'Université de Stanford. L'installation du premier microscope Titan Krios au cœur cryo-EM ici à Case Western Reserve vient d'être achevée et est maintenant l'un des deux microscopes opérationnels dans le nord-est de l'Ohio.
L'étude fait suite à deux autres du laboratoire Chakrapani, tous deux publiés l'année dernière. La première, aussi dans Communication Nature , a révélé pour la première fois la structure complète du récepteur de la sérotonine. Les données ont fourni une base pour une La nature publication qui a montré exactement comment la sérotonine active physiquement son récepteur. Prochain, Chakrapani prévoit d'approfondir les interactions moléculaires spécifiques entre les nouvelles molécules médicamenteuses de sétron et les récepteurs de la sérotonine.
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