Hochauflösende Bilder bieten Hinweise zur Verbesserung des Designs von Medikamenten gegen Übelkeit

Eine neue Studie mit einem speziellen Elektronenmikroskop mit Proben, die auf extrem kalte Temperaturen gekühlt wurden, liefert kritische Informationen für Arzneimittelentwickler, die die Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen gegen Übelkeit und Erbrechen reduzieren möchten. Veröffentlicht in Naturkommunikation , Die Studie bietet einen Einblick, wie weit verbreitete Medikamente gegen Übelkeit an ihr Zielprotein im Magen-Darm-Trakt binden. Hochauflösende Bilder, die mit dieser Methode gewonnen werden, liefern wichtige Details darüber, wie sich die Wirkstoffe in einer Bindungstasche des Proteins anlagern, und geben Hinweise darauf, wie ihr Design verbessert werden könnte.

Die Studie konzentrierte sich auf eine bestimmte Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Übelkeit, Erbrechen, und Reizdarmsyndrom, Setronen genannt. Setrons sind im Allgemeinen gut verträglich, aber einige Krebspatienten reagieren nicht darauf, erklärte Studienleiterin Sudha Chakrapani, Doktortitel, außerordentlicher Professor für Physiologie und Biophysik an der medizinischen Fakultät der Case Western Reserve University.

„Krebspatienten, die später in ihren Behandlungsplänen Erbrechen haben – verzögertes Erbrechen – neigen nicht dazu, auf Setrons anzusprechen. ", sagte Chakrapani. "Es besteht ein ständiger Bedarf an besseren Medikamenten." Die Verbesserung von Medikamenten wurde durch das Fehlen von Modellen ins Stocken geraten, die genau zeigen, wie Medikamente wie Setrone an ihr Zielprotein im Körper binden - den Serotonin-(3)-Rezeptor. Ohne a genaues Modell, Arzneimittelentwickler waren nicht in der Lage, genau zu verstehen, welche Elemente der Setron-Rezeptor-Wechselwirkungen am wichtigsten sind, und wie man sie verbessert.

Die neue Studie liefert die bisher höchstaufgelösten Bilder eines Setrons, das sich in der Bindungstasche eines Serotonin (3)-Rezeptors ansiedelt. Die Forscher verfolgten die Rezeptor-Wirkstoff-Wechselwirkungen, auf weniger als ein Milliardstel Meter – mit einem Kryo-Elektronenmikroskop. Die Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) ist erst seit kurzem für kleine Protein-Targets verfügbar und stand 2017 im Fokus des Chemie-Nobelpreises.

Kryo-EM-Bilder zeigten, dass Setrons dieselbe Anheftungsstelle wie der natürliche Bindungspartner des Rezeptors im Körper verwenden. Serotonin, aber nehmen Sie eine etwas andere "Pose" ein, die die Rezeptorform leicht verändert. Die Unterschiede halfen den Forschern, ein genaueres Modell der Funktionsweise von Setrons auf molekularer Ebene zu erstellen.

Sagte Sandip Basak, Co-Erstautor auf dem Papier:

In der Vergangenheit, wir hatten nicht das Vertrauen, das Medikament in seiner Bindungstasche zu modellieren. Jetzt können wir genau das tun. Wir können auch mit Hilfe von Molekulardynamiksimulationen beobachten, wie sich das Medikament in der Tasche bewegt."

Chakrapani arbeitete mit Kollegen am Berg Sinai zusammen, um die stabilsten Interaktionen zwischen Setrons und Serotoninrezeptoren zu identifizieren. Das Team beobachtete, wie sich Setrons in der Tasche drehten und drehten. Aufdecken von Schlüsselteilen des Medikaments und des Rezeptors, die für eine enge Verbindung erforderlich sind. Sie mutierten dann die Schlüsselteile, wodurch die Affinität von Setrons für die Serotoninrezeptoren aufgehoben wurde. Zusammen, die Experimente halfen dabei, herauszufinden, welche Teile von Setrons und Serotoninrezeptoren am wichtigsten sind, und könnte am vielversprechendsten sein, um therapeutisch zu verbessern.

"Identifizieren der Bindungstasche und der Wechselwirkungen, die am wichtigsten sind, und die Orientierung des Arzneimittels in der Bindungstasche, legt den Grundstein für die Entwicklung von Medikamenten, die effizienter sein werden, “ sagte Yvonne Gicheru, wer ist ein Co-Erstautor auf dem Papier.

Die hochauflösenden Bilder wurden in Zusammenarbeit mit Kollegen der Stanford University auf einem Titan Krios Kryo-Elektronenmikroskop gesammelt. Die Installation des ersten Titan-Krios-Mikroskops am Kryo-EM-Kern hier im Case Western Reserve wurde gerade abgeschlossen und ist jetzt eines von zwei Operationsmikroskopen im Nordosten von Ohio.

Die Studie kommt auf den Spuren von zwei anderen aus dem Chakrapani-Labor – beide wurden im vergangenen Jahr veröffentlicht. Der erste, auch in Naturkommunikation , zeigten zum ersten Mal die Serotoninrezeptorstruktur in voller Länge. Die Daten lieferten die Grundlage für eine spätere Natur Veröffentlichung, die genau zeigte, wie Serotonin seinen Rezeptor physikalisch aktiviert. Nächste, Chakrapani plant, spezifische molekulare Wechselwirkungen zwischen neuartigen Setron-Wirkstoffmolekülen und Serotoninrezeptoren zu untersuchen.

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