Obrázky vo vysokom rozlíšení ponúkajú vodítka k zlepšeniu dizajnu liekov proti nevoľnosti

Nová štúdia používajúca špeciálny typ elektrónového mikroskopu s použitím vzoriek ochladených na extrémne nízke teploty poskytuje kritické informácie pre vývojárov liekov, ktorí sa snažia obmedziť vedľajšie účinky liečby rakoviny nauzeu a vracanie. Vydaný v Prírodné komunikácie , štúdia ponúka pohľad na to, ako sa široko používané lieky proti nevoľnosti viažu na svoj cieľový proteín v gastrointestinálnom trakte. Obrázky vo vysokom rozlíšení získané touto metódou poskytujú kľúčové detaily o tom, ako sa lieky prichytávajú do väzbového vrecka na proteíne, a ponúkajú vodítka k tomu, ako by bolo možné zlepšiť ich dizajn.

Štúdia sa zamerala na špecifickú skupinu liekov používaných na zvládanie nevoľnosti, vracanie, a syndróm dráždivého čreva, nazývané setrony. Setrony sú vo všeobecnosti dobre znášané, ale niektorí pacienti s rakovinou na ne nereagujú, vysvetlil vedúci štúdie Sudha Chakrapani, PhD., docent fyziológie a biofyziky na Lekárskej fakulte Univerzity Case Western Reserve.

„Onkologickí pacienti, ktorí neskôr v liečebných plánoch vracajú- oneskorené vracanie- nemajú tendenciu reagovať na setróny, „Chakrapani povedal.“ Stále existuje potreba lepších liekov. „Zlepšovanie liekov bolo zastavené nedostatkom modelov, ktoré presne ukazujú, ako sa lieky ako setróny pripájajú k svojmu cieľovému proteínu v tele; k serotonínovému (3) receptoru. presný model, vývojári liekov nedokázali presne pochopiť, ktoré prvky interakcií setrón-receptor sú najdôležitejšie, a ako ich vylepšiť.

Nová štúdia poskytuje doposiaľ obrázky s najvyšším rozlíšením setrónu, ktorý sa usadil vo väzobnom vrecku receptora serotonínu (3). Vedci sledovali interakcie receptor-liek, na menej ako miliardtinu metra-pomocou kryo-elektrónového mikroskopu. Kryo-elektrónová mikroskopia (cryo-EM) bola len nedávno dostupná pre malé proteínové ciele a bola predmetom záujmu Nobelovej ceny za chémiu za rok 2017.

Obrázky Cryo-EM odhalili, že setrony používajú rovnaké miesto prichytenia ako prirodzený väzbový partner receptora v tele, serotonín, ale vezmite trochu inú „pózu“, ktorá mierne zmení tvar receptora. Rozdiely pomohli vedcom zostaviť presnejší model fungovania setrónov na molekulárnej úrovni.

Povedal Sandip Basak, spoluautor prvého príspevku:

V minulosti, nemali sme dôveru modelovať drogu vo väzbovom vrecku. Teraz to môžeme urobiť presne. Môžeme tiež sledovať pohyb lieku vo vrecku pomocou simulácií molekulárnej dynamiky. "

Chakrapani spolupracoval s kolegami na vrchu Sinaj na identifikácii najstabilnejších interakcií medzi setrónmi a serotonínovými receptormi. Tím sledoval, ako sa setrony krútia a otáčajú vo vrecku, odhaľovanie kľúčových častí lieku a receptora, ktoré sú potrebné pre tesné spojenie. Potom zmutovali kľúčové časti, ktorý eliminoval afinitu setrónov k serotonínovým receptorom. Spolu, experimenty pomohli odhaliť, ktoré časti setrónov a serotonínových receptorov sú najdôležitejšie, a môže byť najsľubnejšie terapeuticky zlepšiť.

„Identifikácia väzobného vrecka a interakcií, ktoré sú najdôležitejšie, a orientácia liečiva vo väzobnom vrecku, kladie základy pre navrhovanie liekov, ktoré budú účinnejšie, “povedala Yvonne Gicheru, ktorý je spoluautorom prvého príspevku.

Obrázky vo vysokom rozlíšení boli zhromaždené kryo-elektrónovým mikroskopom Titan Krios v spolupráci s kolegami zo Stanfordskej univerzity. Inštalácia prvého mikroskopu Titan Krios na jadro cryo-EM Core tu v Case Western Reserve bola práve dokončená a je teraz jedným z dvoch operačných mikroskopov v severovýchodnom Ohiu.

Štúdia prichádza na chvosty ďalších dvoch z laboratória Chakrapani-obe publikované v minulom roku. Prvý, aj v Prírodné komunikácie , prvýkrát odhalil úplnú štruktúru receptora serotonínu. Údaje poskytli základ pre ďalšie Príroda publikácia, ktorá presne ukázala, ako serotonín fyzicky aktivuje svoj receptor. Ďalšie, Chakrapani sa plánuje ponoriť do špecifických molekulárnych interakcií medzi novými molekulami setrónového liečiva a serotonínovými receptormi.

• Včasné vystavenie hospodárskym zvieratám môže viesť k silnému rozvoju imunitného systému
• Mikrobiálna zlúčenina nachádzajúca sa v črevách dojčiat zvyšuje alergiu,