Изображения с высоким разрешением дают подсказки для улучшения дизайна лекарств от тошноты.

Новое исследование с использованием специального типа электронного микроскопа с использованием образцов, охлажденных до чрезвычайно низких температур, предоставляет важную информацию для разработчиков лекарств, стремящихся уменьшить побочные эффекты лечения рака при тошноте и рвоте. Опубликовано в Nature Communications , исследование дает представление о том, как широко используемые препараты от тошноты прикрепляются к целевому белку в желудочно-кишечном тракте. Изображения с высоким разрешением, полученные с помощью этого метода, предоставляют ключевые детали о том, как лекарства прикрепляются к связывающему карману на белке, и предлагают подсказки о том, как их дизайн может быть улучшен.

Исследование было сосредоточено на конкретном классе препаратов, используемых для лечения тошноты, рвота, и синдром раздраженного кишечника, называется сетронами. Сетроны обычно хорошо переносятся, но некоторые больные раком не реагируют на них, объяснил руководитель исследования Судха Чакрапани, Кандидат наук, адъюнкт-профессор физиологии и биофизики медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв.

"Раковые пациенты, у которых рвота наступает позже в их планах лечения - отсроченная рвота - не склонны реагировать на сетроны, Чакрапани сказал:«Существует постоянная потребность в лучших лекарствах». Улучшение лекарств застопорилось из-за отсутствия моделей, показывающих, как именно такие лекарства, как сетроны, прикрепляются к своему целевому белку в организме - рецептору серотонина (3). точная модель, разработчики лекарств не смогли точно понять, какие элементы взаимодействий сетрон-рецептор наиболее важны, и как их улучшить.

Новое исследование предоставляет изображения с самым высоким разрешением на сегодняшний день, на которых сетрон оседает внутри связывающего кармана рецептора серотонина (3). Исследователи отслеживали взаимодействия рецепторов и лекарств, до миллиардной доли метра - с помощью криоэлектронного микроскопа. Криоэлектронная микроскопия (крио-ЭМ) только недавно стала доступной для небольших белковых мишеней и стала предметом Нобелевской премии по химии 2017 года.

Крио-ЭМ-изображения показали, что сетроны используют тот же сайт прикрепления, что и естественный связывающий партнер рецептора в организме, серотонин, но примите немного иную «позу», которая немного изменит форму рецептора. Различия помогли исследователям построить более точную модель того, как сетроны работают на молекулярном уровне.

Сказал Сандип Башак, соавтор статьи:

<цитата>

В прошлом, у нас не было уверенности, чтобы смоделировать лекарство в его связующем кармане. Теперь мы точно можем это сделать. Мы также можем наблюдать за перемещением препарата в кармане с помощью моделирования молекулярной динамики ».

Чакрапани сотрудничал с коллегами на горе Синай, чтобы определить наиболее стабильные взаимодействия между сетронами и рецепторами серотонина. Команда наблюдала, как сетроны крутились и вертелись в кармане, выявление ключевых частей лекарства и рецептора, которые необходимы для плотного соединения. Затем они изменили ключевые части, что устраняет сродство сетронов к рецепторам серотонина. Вместе, эксперименты помогли выявить, какие части сетронов и рецепторов серотонина наиболее важны, и может быть наиболее многообещающим для терапевтического улучшения.

"Выявление связывающего кармана и наиболее важных взаимодействий, и ориентация лекарства в связывающем кармане, закладывает основу для разработки более эффективных лекарств, "сказала Ивонн Гичеру, кто является соавтором статьи.

Изображения с высоким разрешением были получены на криоэлектронном микроскопе Titan Krios в сотрудничестве с коллегами из Стэнфордского университета. Установка первого микроскопа Titan Krios в крио-ЭМ Ядре здесь, в Case Western Reserve, только что завершилась, и теперь он является одним из двух операционных микроскопов в северо-восточном Огайо.

За этим исследованием следят еще два из лаборатории Чакрапани; оба опубликованы в прошлом году. Первое, Также в Nature Communications , впервые выявили полноразмерную структуру рецептора серотонина. Эти данные послужили основой для последующего Природа публикация, которая показала, как именно серотонин физически активирует свой рецептор. Следующий, Чакрапани планирует изучить специфические молекулярные взаимодействия между новыми молекулами сетронных лекарств и рецепторами серотонина.

• Ранний контакт с сельскохозяйственными животными может привести к устойчивому развитию иммунной системы.
• Микробные соединения, обнаруженные в кишечнике младенцев, усиливают аллергию,