Proteín SARS-CoV N vyvoláva produkciu IFN-β provokáciou ubikvitinácie RIG-I,

nachádza štúdiu Mnoho členov rodiny Coronaviridae, ako je respiračný syndróm na Blízkom východe (MERS), závažný akútny respiračný syndróm (SARS), a je známe, že závažný akútny respiračný syndróm koronavírus 2 (SARS-CoV-2) predstavuje hrozbu pre verejné zdravie. Avšak, spomedzi všetkých koronavírusov (CoV), SARS-CoV-2, ktorý je pôvodcom prebiehajúcej pandémie koronavírusovej choroby 2019 (COVID-19), bola uznaná ako najinfekčnejšia CoV. Globálne, SARS-CoV-2 si už vyžiadala viac ako 3,8 milióna mŕtvych.

Predchádzajúci výskum ukázal, že CoV sú náchylné k medzidruhovému prenosu. Preto zbierka ďalších informácií o zvieracích CoV je životne dôležitá pre predpovedanie budúcich ohniskov CoV a prevenciu zoonotických prenosových udalostí.

Štúdia:Porovnávacia analýza nukleokapsidových (N) proteínov koronavírusu odhaľuje proteín SADS-CoV N antagonizuje produkciu IFN-p indukciou ubikvitinácie RIG-I. Obrazový kredit:Design_Cells / Shutterstock.com

Čo je to SADS-CoV?

Vedci nedávno odhalili syndróm akútnej hnačky ošípaných (SADS) -CoV, ktorý patrí do rodu Alphacoronavirus, ako nový patogén, ktorý spôsobuje hnačku u novorodencov. SADS-CoV, ktorý je známy aj ako enterický alfa -koronavírus ošípaných (SeACoV), zaznamenal v roku 2017 v južnej Číne úmrtnosť nad 35%.

Okrem SADS-CoV, do dnešného dňa boli identifikované ďalšie štyri prasacie CoV; totiž prenosný vírus gastroenteritídy (TGEV), vírus ošípanej hemaglutinujúcej encefalomyelitídy (PHEV), vírus hnačky z epidémie ošípaných (PEDV), a koronavírus delta ošípaných (PDCoV). Pretože SADS-CoV je v tesnom spojení s kmeňmi CoV HKU2 netopierov, vedci sa domnievajú, že tento kmeň vznikol v dôsledku genetického driftu alebo rekombinácií medzi koinfekčnými CoV.

Genomické štúdie ukázali, že SADS-CoV obsahuje genetickú sekvenciu, ktorá pozostáva zo štyroch štruktúrnych proteínov, sedem nezávislých otvorených čítacích rámcov (ORF), ktoré kódujú šestnásť neštrukturálnych proteínov, a jeden prídavný proteín, všetky sú podobné tým, ktoré sú prítomné v mnohých CoV. Zo štyroch štrukturálnych bielkovín nukleokapsidový (N) proteín obsahuje vysoko konzervatívnu genómovú sekvenciu, ktorá je silne exprimovaná. Proteín N hrá úlohu pri vírusovej infekcii a podieľa sa aj na transkripcii subgenómovej ribonukleovej kyseliny (RNA), replikácia vírusového genómu, a jeho interakcia s inými proteínmi na podporu zhromažďovania viriónu.

Imunitná odpoveď na SADS-CoV

Predchádzajúce štúdie naznačovali, že proteín SADS-CoV N sa podieľa na vyhýbaní sa vírusu vrodenej imunitnej odpovedi hostiteľa, čo je prvá obranná línia tela pred škodlivými patogénmi. Ďalej, signálna dráha interferónu typu I (IFN) hrá dôležitú úlohu pri ochrane hostiteľa pred vírusovou infekciou, ktorý zahŕňa primárnu identifikáciu molekulárnych vzorov spojených s patogénom (PAMP) pomocou receptorov rozpoznávania vzorov (PRR).

Rovnako ako ostatné RNA vírusy, CoV produkujú PAMPy vrátane dvojvláknových RNA (dsRNA) a medziproduktov 5'-ppp RNA v cytoplazme počas replikácie. Tieto PAMP sú potom identifikované receptormi rozpoznávajúcimi vzor hostiteľa (PRR), ako sú receptory podobné génom I (RIG-I) indukovateľným kyselinou retinovou (RLR). Následné rozpoznanie a aktivácia génu 5 (MDA5) asociovaného s diferenciáciou RIG-I a/alebo melanómu vedie k ich interakcii s doménou aktivácie kaspázy a náborovými doménami (CARD).

Následne vznikajú priónové polyméry, ktorý stimuluje prúd
TANK viažuca kinázu 1 (TBK1) a inhibítor κ B kináza-ϵ (IKKϵ). Aktivácia TBK1 vedie k fosforylácii interferónového regulačného faktora 3 (IRF3), ktorý, zasa podporuje produkciu IFN typu I. To nakoniec vedie k expresii stoviek génov stimulovaných IFN (ISG).

ISG sú exprimované autokrinným a parakrinným spôsobom v snahe chrániť hostiteľskú bunku pred vírusovou inváziou. Napriek tejto vrodenej obrane vírusy sa často môžu vyvinúť tak, aby sa vyhli obrane hostiteľskej bunky. Napríklad, niekoľko CoV môže inhibovať reakcie IFN hostiteľa počas infekcie.

Nedávna štúdia publikovaná v Hranice v imunológii sa zameriava na úlohy proteínu SADS-CoV N pri supresii IFN počas infekcie. V tejto štúdii, vedci porovnávali podobnosť aminokyselín medzi N proteínmi z rôznych CoV patriacich do štyroch rôznych rodov. Tiež sú diskutované ciele každého N proteínu spojeného so signalizáciou IFN. Mechanizmus inhibície IFN bol určený pomocou SADS-CoV N proteínu pomocou porovnávacej analýzy.

Pochopenie úlohy N proteínu v SADS-CoV

Vedci tejto štúdie odhalili, že na potlačenie signalizácie IFN, krok rozpoznávania PAMP je kritickým cieľom pre N proteín. Do tohto konca, interakcia medzi proteínom SADS-CoV N a RIG-I spúšťa ubikvitináciu, ktorý podporuje degradáciu závislú od proteazómu. To vedie k potlačeniu IFN reakcií hostiteľa.

Táto štúdia tiež hodnotila niekoľko N proteínov SADS-CoV, aby sa vyhodnotila ich schopnosť inhibovať odpoveď IFN. V konečnom dôsledku, vedci zistili, že inhibícia tejto reakcie nezávisí od podobnosti sekvencie aminokyselín. Napríklad, medzi SARS-CoV-2 a SARS-CoV je 91,2% podobnosť aminokyselín. Avšak, pokiaľ ide o mechanizmy, ktoré sú v hre pre SARS-CoV-2, N proteín môže inhibovať aktivitu IFN promótora, ktorý je inak indukovaný RIG-I, MAVS, TBK1, a IKKϵ, zatiaľ čo proteín SARS-CoV N to nedokázal.

Takýto výsledok zdôrazňuje dôležitosť terciárnej štruktúry pri definovaní funkcie proteínu. V súčasnom výskume zostáva medzera v úplnom porozumení terciárnej štruktúry proteínu CoV N. Aj keď to môže byť pravda, v súčasnosti sú k dispozícii údaje o štruktúrach N koncovej domény (NTD) a C koncovej domény (CTD) rôznych CoV N proteínov.

Študijné pobyty

Výsledok súčasného výskumu je v súlade s predchádzajúcimi správami. Do tohto konca, predchádzajúce štúdie ukázali, že N proteín v PEDV vyvoláva reakcie IFN hostiteľa priamou interakciou s TBK1. Navyše, N proteín SARS-CoV interaguje priamo alebo nepriamo s TRIM25 a proteínovým aktivátorom proteínkinázy R (PACT), aby aktivoval RIG-I.

Tento výskum tiež naznačil, že N proteín SADS-CoV sa zameriava na počiatočné kroky reakcie IFN a môže priamo interferovať s aktiváciou RIG-I. Táto porovnávacia analýza tiež ukázala, že interferencia s použitím RIG-I môže byť vedúcou metódou pre N proteín SADS-CoV na potlačenie signalizácie receptora podobného RIG-I (RLR). Táto štúdia zistila, že proteín SADS-CoV N sa zameriava na RIG-I, aby inhiboval aktivitu promótora IFN-p.

• Vedci objasnili mikrobiálne spojenie medzi veľmi nízkokalorickou diétou a chudnutím
• Prechod na vyváženú stravu obnovuje zdravie čriev a potláča zápaly pokožky