Frühere Forschungen haben gezeigt, dass CoVs anfällig für die Übertragung zwischen den Arten sind. Deswegen, Die Sammlung weiterer Informationen zu Tier-CoVs ist von entscheidender Bedeutung, um zukünftige CoV-Ausbrüche vorherzusagen und Zoonose-Übertragungsereignisse zu verhindern.
Studie:Eine vergleichende Analyse von Coronavirus-Nukleokapsid (N)-Proteinen zeigt, dass das SADS-CoV-N-Protein die IFN-β-Produktion antagonisiert, indem es die Ubiquitinierung von RIG-I induziert. Bildquelle:Design_Cells / Shutterstock.com
Forscher haben kürzlich das akute Durchfallsyndrom (SADS)-CoV des Schweins enthüllt. das zur Gattung Alphacoronavirus gehört, als neuartiger Erreger, der bei neugeborenen Ferkeln Durchfall verursacht. SADS-CoV, das auch als Schweine-enterisches Alphacoronavirus (SeACoV) bekannt ist, hatte während eines Ausbruchs im Jahr 2017 in Südchina eine Sterblichkeitsrate von über 35 % gemeldet.
Abgesehen von SADS-CoV, bisher wurden vier weitere Schweine-CoVs identifiziert; nämlich, übertragbares Gastroenteritis-Virus (TGEV), porcines hämagglutinierendes Enzephalomyelitisvirus (PHEV), porcines epidemisches Durchfallvirus (PEDV), und Schweine-Delta-Coronavirus (PDCoV). Da SADS-CoV eng mit Fledermaus-CoV-HKU2-Stämmen verwandt ist, Wissenschaftler glauben, dass dieser Stamm durch genetische Drift oder Rekombinationsereignisse zwischen co-infizierenden CoVs entstanden ist.
Genomische Studien haben gezeigt, dass SADS-CoV eine genetische Sequenz umfasst, die aus vier Strukturproteinen besteht, sieben unabhängige offene Leserahmen (ORFs), die sechzehn nicht-strukturelle Proteine kodieren, und ein akzessorisches Protein, alle ähneln denen, die in vielen CoVs vorhanden sind. Von den vier Strukturproteinen das Nukleokapsid (N)-Protein enthält eine hochkonservierte genomische Sequenz, die stark exprimiert wird. Das N-Protein spielt eine Rolle bei Virusinfektionen und ist auch an der subgenomischen Ribonukleinsäure (RNA)-Transkription beteiligt. virale Genomreplikation, und seine Wechselwirkung mit anderen Proteinen, um den Zusammenbau von Virionen zu unterstützen.
Frühere Studien haben gezeigt, dass das SADS-CoV N-Protein an der Umgehung der angeborenen Immunantwort des Wirts durch das Virus beteiligt ist. Dies ist die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen schädliche Krankheitserreger. Weiter, der Typ-I-Interferon (IFN)-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim Schutz des Wirts vor einer Virusinfektion, Dies beinhaltet die primäre Identifizierung von Pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMPs) durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs).
Wie andere RNA-Viren, CoVs produzieren PAMPs, einschließlich doppelsträngiger RNA (dsRNA) und 5'-ppp-RNA-Zwischenprodukten im Zytoplasma während der Replikation. Diese PAMPs werden dann durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) des Wirts wie Retinsäure-induzierbare Gen I (RIG-I)-ähnliche Rezeptoren (RLR) identifiziert. Die Post-Erkennung und Aktivierung von RIG-I und/oder Melanom-Differenzierung-assoziiertem Gen 5 (MDA5) führt zu deren Interaktion mit Caspase-Aktivierungs- und Rekrutierungsdomänen (CARDs).
Anschließend, prionartige Polymere entstehen, was den Downstream anregt
TANK-bindende Kinase 1 (TBK1) und Inhibitor von κ B-Kinase-ϵ (IKKϵ). Die Aktivierung von TBK1 führt zur Phosphorylierung des Interferon-Regulationsfaktors 3 (IRF3), der im Gegenzug, fördert die Produktion von Typ-I-IFNs. Dies führt letztendlich zur Expression von Hunderten von IFN-stimulierten Genen (ISGs).
ISGs werden autokrin und parakrin exprimiert, um die Wirtszelle vor viraler Invasion zu schützen. Trotz dieser angeborenen Abwehrkräfte Viren können sich oft entwickeln, um der Abwehr der Wirtszelle zu entgehen. Zum Beispiel, mehrere CoVs können die IFN-Reaktionen des Wirts während einer Infektion hemmen.
Eine aktuelle Studie veröffentlicht in Grenzen in der Immunologie konzentriert sich auf die Rolle des SADS-CoV N-Proteins bei der IFN-Suppression während einer Infektion. In dieser Studie, Forscher verglichen die Aminosäureähnlichkeiten zwischen N-Proteinen aus verschiedenen CoVs, die zu vier verschiedenen Gattungen gehören. Die Ziele jedes mit der IFN-Signalgebung assoziierten N-Proteins werden ebenfalls diskutiert. Der Mechanismus der IFN-Hemmung wurde mithilfe des SADS-CoV-N-Proteins durch vergleichende Analyse bestimmt.
Die Forscher dieser Studie zeigten, dass für die Unterdrückung des IFN-Signalwegs der PAMP-Erkennungsschritt ist ein kritisches Ziel für das N-Protein. Zu diesem Zweck, die Wechselwirkung zwischen dem SADS-CoV N-Protein und RIG-I löst die Ubiquitinierung aus, die den proteasomabhängigen Abbau fördert. Dies führt zur Unterdrückung der IFN-Reaktionen des Wirts.
Diese Studie hat auch mehrere N-Proteine von SADS-CoV bewertet, um ihre Fähigkeit zu bewerten, die IFN-Reaktion zu hemmen. Letzten Endes, Die Forscher fanden heraus, dass die Hemmung dieser Reaktion nicht von der Ähnlichkeit der Aminosäuresequenz abhängt. Zum Beispiel, Es besteht eine Aminosäureähnlichkeit von 91,2% zwischen SARS-CoV-2 und SARS-CoV. Jedoch, in Bezug auf die Mechanismen, die bei SARS-CoV-2 im Spiel sind, das N-Protein könnte die Aktivität des IFN-Promotors hemmen, was sonst durch RIG-I induziert wird, MAVS, TBK1, und IKKϵ, während das SARS-CoV-N-Protein dies nicht tat.
Ein solches Ergebnis unterstreicht die Bedeutung der Tertiärstruktur bei der Definition der Proteinfunktion. In der aktuellen Forschung bleibt eine Lücke im vollständigen Verständnis der Tertiärstruktur des CoV-N-Proteins. Dies mag zwar stimmen, Daten zur Struktur der N-terminalen Domäne (NTD) und der C-terminalen Domäne (CTD) verschiedener CoV-N-Proteine sind derzeit verfügbar.
Das Ergebnis der aktuellen Forschung steht im Einklang mit früheren Berichten. Zu diesem Zweck, frühere Studien haben gezeigt, dass das N-Protein in PEDV IFN-Reaktionen des Wirts durch direkte Interaktion mit TBK1 provoziert. Zusätzlich, das N-Protein von SARS-CoV interagiert direkt oder indirekt mit TRIM25 und dem Proteinaktivator der Proteinkinase R (PACT), um RIG-I zu aktivieren.
Die vorliegende Forschung hat auch vorgeschlagen, dass das N-Protein von SADS-CoV auf die ersten Schritte der IFN-Antwort abzielt und die Aktivierung von RIG-I direkt stören kann. Diese vergleichende Analyse hat auch gezeigt, dass die Interferenz mit RIG-I die führende Methode für das N-Protein von SADS-CoV sein könnte, um die Signalübertragung des RIG-I-like Rezeptor (RLR) zu unterdrücken. Diese Studie beobachtete, dass das SADS-CoV N-Protein auf RIG-I abzielt, um die IFN-β-Promotoraktivität zu hemmen.
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