Ricerche precedenti hanno rivelato che i CoV sono inclini alla trasmissione tra specie. Perciò, la raccolta di maggiori informazioni sui CoV animali è fondamentale per prevedere futuri focolai di CoV e prevenire eventi di trasmissione zoonotica.
Studio:un'analisi comparativa delle proteine del nucleocapside (N) del coronavirus rivela che la proteina N SADS-CoV antagonizza la produzione di IFN-β inducendo l'ubiquitinazione di RIG-I. Credito di immagine:Design_Cells/Shutterstock.com
I ricercatori hanno recentemente rivelato la sindrome da diarrea acuta dei suini (SADS)-CoV, che appartiene al genere Alphacoronavirus, come un nuovo agente patogeno che provoca diarrea nei suinetti appena nati. SADS-CoV, noto anche come alfacoronavirus enterico suina (SeACoV), aveva riportato tassi di mortalità superiori al 35% nella Cina meridionale durante un focolaio del 2017.
Oltre a SADS-CoV, ad oggi sono stati identificati altri quattro CoV suini; vale a dire, virus della gastroenterite trasmissibile (TGEV), virus dell'encefalomielite suina emoagglutinante (PHEV), virus della diarrea epidemica suina (PEDV), e delta coronavirus suino (PDCoV). Poiché SADS-CoV è strettamente correlato ai ceppi HKU2 di pipistrello CoV, gli scienziati ritengono che questo ceppo sia emerso come risultato di una deriva genetica o di eventi di ricombinazione tra CoV co-infettanti.
Studi genomici hanno dimostrato che SADS-CoV comprende una sequenza genetica costituita da quattro proteine strutturali, sette open reading frame (ORF) indipendenti che codificano sedici proteine non strutturali, e una proteina accessoria, tutte simili a quelle presenti in molti CoV. Delle quattro proteine strutturali, la proteina nucleocapside (N) contiene una sequenza genomica altamente conservata che è altamente espressa. La proteina N svolge un ruolo nell'infezione virale ed è anche coinvolta nella trascrizione subgenomica dell'acido ribonucleico (RNA), replicazione del genoma virale, e la sua interazione con altre proteine per supportare l'assemblaggio del virione.
Precedenti studi hanno suggerito che la proteina SADS-CoV N è coinvolta nell'evasione da parte del virus della risposta immunitaria innata dell'ospite, che è la prima linea di difesa dell'organismo contro gli agenti patogeni dannosi. Ulteriore, la via di segnalazione dell'interferone di tipo I (IFN) svolge un ruolo importante nella protezione dell'ospite contro l'infezione virale, che include l'identificazione primaria dei modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) da parte dei recettori di riconoscimento dei modelli (PRR).
Come altri virus a RNA, I CoV producono PAMP tra cui RNA a doppio filamento (dsRNA) e intermedi di RNA 5′-ppp nel citoplasma durante la replicazione. Questi PAMP vengono quindi identificati dai recettori di riconoscimento del pattern dell'ospite (PRR) come i recettori simili al gene I (RIG-I) inducibili dall'acido retinoico (RLR). Il post riconoscimento e l'attivazione di RIG-I e/o il gene 5 associato al differenziamento del melanoma (MDA5) portano alla loro interazione con i domini di attivazione e reclutamento della caspasi (CARD).
Successivamente, si formano polimeri simili a prioni, che stimola la valle
TANK binding chinasi 1 (TBK1) e inibitore di ? B chinasi-ϵ (IKKϵ). L'attivazione di TBK1 porta alla fosforilazione del fattore regolatore dell'interferone 3 (IRF3) che, a sua volta, promuove la produzione di IFN di tipo I. Questo alla fine porta all'espressione di centinaia di geni stimolati da IFN (ISG).
Gli ISG sono espressi in modo autocrino e paracrino nel tentativo di proteggere la cellula ospite dall'invasione virale. Nonostante queste difese innate, i virus possono spesso evolversi per eludere le difese della cellula ospite. Per esempio, diversi CoV possono inibire le risposte IFN dell'ospite durante l'infezione.
Un recente studio pubblicato su Frontiere in immunologia si concentra sui ruoli della proteina SADS-CoV N nella soppressione dell'IFN durante l'infezione. In questo studio, i ricercatori hanno confrontato le somiglianze degli amminoacidi tra le proteine N di vari CoV appartenenti a quattro generi diversi. Vengono discussi anche i bersagli di ciascuna proteina N associata alla segnalazione di IFN. Il meccanismo di inibizione dell'IFN è stato determinato utilizzando la proteina SADS-CoV N tramite analisi comparativa.
I ricercatori di questo studio hanno rivelato che per la soppressione della segnalazione dell'IFN, la fase di riconoscimento PAMP è un obiettivo critico per la proteina N. A tal fine, l'interazione tra la proteina SADS-CoV N e RIG-I innesca l'ubiquitinazione, che promuove la degradazione dipendente dal proteasoma. Ciò porta alla soppressione delle risposte IFN dell'ospite.
Questo studio ha anche valutato diverse proteine N di SADS-CoV per valutare la loro capacità di inibire la risposta IFN. In definitiva, i ricercatori hanno scoperto che l'inibizione di questa risposta non dipende dalla somiglianza della sequenza di amminoacidi. Per esempio, esiste una somiglianza di aminoacidi del 91,2% tra SARS-CoV-2 e SARS-CoV. Però, in termini di meccanismi in gioco per SARS-CoV-2, la proteina N potrebbe inibire l'attività del promotore dell'IFN, che è altrimenti indotto da RIG-I, MAV, TBK1, e IKK, mentre la proteina SARS-CoV N non è riuscita a farlo.
Tale risultato evidenzia l'importanza della struttura terziaria nella definizione della funzione proteica. Rimane una lacuna nella ricerca attuale in una comprensione completa della struttura terziaria della proteina CoV N. Anche se questo può essere vero, sono attualmente disponibili dati sulle strutture del dominio N terminale (NTD) e del dominio C terminale (CTD) di varie proteine CoV N.
Il risultato della ricerca attuale è in linea con i rapporti precedenti. A tal fine, studi precedenti hanno dimostrato che la proteina N in PEDV provoca risposte IFN dell'ospite interagendo direttamente con TBK1. Inoltre, la proteina N di SARS-CoV interagisce direttamente o indirettamente con TRIM25 e l'attivatore proteico della protein chinasi R (PACT) per attivare RIG-I.
La presente ricerca ha anche suggerito che la proteina N di SADS-CoV si rivolge ai passaggi iniziali della risposta IFN e può interferire direttamente con l'attivazione di RIG-I. Questa analisi comparativa ha anche dimostrato che l'interferenza utilizzando RIG-I potrebbe essere il metodo principale per la proteina N di SADS-CoV per sopprimere la segnalazione del recettore RIG-I-like (RLR). Questo studio ha osservato che la proteina SADS-CoV N prende di mira RIG-I per inibire l'attività del promotore dell'IFN-β.
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